Intravenous ketamine demonstrated rapid antidepressant effects in an optimized study design, improving depression severity in 64% of treatment-resistant patients 24 hours after a single dose. The double-blind trial provides evidence for the role of the N-methyl-d-aspartate glutamate receptor in depression, a receptor not currently activated by existing antidepressant drugs.

Background

 Ketamine is reported to have rapid antidepressant effects; however, there is limited understanding of the time-course of ketamine effects beyond a single infusion. A previous report including 10 participants with treatment-resistant major depression (TRD) found that six ketamine infusions resulted in a sustained antidepressant effect. In the current report, we examined the pattern and durability of antidepressant effects of repeated ketamine infusions in a larger sample, inclusive of the original. 

Methods

 Participants with TRD (n = 24) underwent a washout of antidepressant medication followed by a series of up to six IV infusions of ketamine (.5 mg/kg) administered open-label three times weekly over a 12-day period. Participants meeting response criteria were monitored for relapse for up to 83 days from the last infusion. 

Results

 The overall response rate at study end was 70.8%. There was a large mean decrease in Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale score at 2 hours after the first ketamine infusion (18.9 ± 6.6, p < .001), and this decrease was largely sustained for the duration of the infusion period. Response at study end was strongly predicted by response at 4 hours (94% sensitive, 71% specific). Among responders, median time to relapse after the last ketamine infusion was 18 days. 

Conclusions

 Ketamine was associated with a rapid antidepressant effect in TRD that was predictive of a sustained effect. Future controlled studies will be required to identify strategies to maintain an antidepressant response among patients who benefit from a course of ketamine.

Background A single subanesthetic (intravenous) IV dose of ketamine might have rapid but transient antidepressant effects in patients with treatment-resistant depression (TRD). Here we tested the tolerability, safety, and efficacy of repeated-dose open-label IV ketamine (six infusions over 12 days) in 10 medication-free symptomatic patients with TRD who had previously shown a meaningful antidepressant response to a single dose. Methods On day 1, patients received a 40-min IV infusion of ketamine (.5 mg/kg) in an inpatient setting with continuous vital-sign monitoring. Psychotomimetic effects and adverse events were recorded repeatedly. The primary efficacy measure was change from baseline in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score. If patients showed a ≥50% reduction in MADRS scores on day 2, they received five additional infusions on an outpatient basis (days 3, 5, 8, 10, and 12). Follow-up visits were conducted twice-weekly for ≥4 weeks or until relapse. Results Ketamine elicited minimal positive psychotic symptoms. Three patients experienced significant but transient dissociative symptoms. Side effects during and after each ketamine infusion were generally mild. The response criterion was met by nine patients after the first infusion as well as after the sixth infusion. The mean (SD) reduction in MADRS scores after the sixth infusion was 85% (12%). Postketamine, eight of nine patients relapsed, on average, 19 days after the sixth infusion (range 6 days–45 days). One patient remained antidepressant-free with minimal depressive symptoms for >3 months. Conclusions These pilot findings suggest feasibility of repeated-dose IV ketamine for the acute treatment of TRD. A single subanesthetic (intravenous) IV dose of ketamine might have rapid but transient antidepressant effects in patients with treatment-resistant depression (TRD). Here we tested the tolerability, safety, and efficacy of repeated-dose open-label IV ketamine (six infusions over 12 days) in 10 medication-free symptomatic patients with TRD who had previously shown a meaningful antidepressant response to a single dose. On day 1, patients received a 40-min IV infusion of ketamine (.5 mg/kg) in an inpatient setting with continuous vital-sign monitoring. Psychotomimetic effects and adverse events were recorded repeatedly. The primary efficacy measure was change from baseline in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score. If patients showed a ≥50% reduction in MADRS scores on day 2, they received five additional infusions on an outpatient basis (days 3, 5, 8, 10, and 12). Follow-up visits were conducted twice-weekly for ≥4 weeks or until relapse. Ketamine elicited minimal positive psychotic symptoms. Three patients experienced significant but transient dissociative symptoms. Side effects during and after each ketamine infusion were generally mild. The response criterion was met by nine patients after the first infusion as well as after the sixth infusion. The mean (SD) reduction in MADRS scores after the sixth infusion was 85% (12%). Postketamine, eight of nine patients relapsed, on average, 19 days after the sixth infusion (range 6 days–45 days). One patient remained antidepressant-free with minimal depressive symptoms for >3 months. These pilot findings suggest feasibility of repeated-dose IV ketamine for the acute treatment of TRD.

Few pharmacotherapies have demonstrated sufficient efficacy in the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD), a chronic and disabling condition.To test the efficacy and safety of a single intravenous subanesthetic dose of ketamine for the treatment of PTSD and associated depressive symptoms in patients with chronic PTSD.Proof-of-concept, randomized, double-blind, crossover trial comparing ketamine with an active placebo control, midazolam, conducted at a single site (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York). Forty-one patients with chronic PTSD related to a range of trauma exposures were recruited via advertisements.Intravenous infusion of ketamine hydrochloride (0.5 mg/kg) and midazolam (0.045 mg/kg).The primary outcome measure was change in PTSD symptom severity, measured using the Impact of Event Scale-Revised. Secondary outcome measures included the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the Clinical Global Impression-Severity and -Improvement scales, and adverse effect measures, including the Clinician-Administered Dissociative States Scale, the Brief Psychiatric Rating Scale, and the Young Mania Rating Scale.Ketamine infusion was associated with significant and rapid reduction in PTSD symptom severity, compared with midazolam, when assessed 24 hours after infusion (mean difference in Impact of Event Scale-Revised score, 12.7 [95% CI, 2.5-22.8]; P = .02). Greater reduction of PTSD symptoms following treatment with ketamine was evident in both crossover and first-period analyses, and remained significant after adjusting for baseline and 24-hour depressive symptom severity. Ketamine was also associated with reduction in comorbid depressive symptoms and with improvement in overall clinical presentation. Ketamine was generally well tolerated without clinically significant persistent dissociative symptoms.This study provides the first evidence for rapid reduction in symptom severity following ketamine infusion in patients with chronic PTSD. If replicated, these findings may lead to novel approaches to the pharmacologic treatment of patients with this disabling condition.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00749203.

Background The N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antagonist ketamine, delivered via an intravenous route, has shown rapid antidepressant effects in patients with treatment-resistant depression. The current study was designed to test the safety, tolerability, and efficacy of intranasal ketamine in patients with depression who had failed at least one prior antidepressant trial. Methods In a randomized, double-blind, crossover study, 20 patients with major depression were randomly assigned, and 18 completed 2 treatment days with intranasal ketamine hydrochloride (50 mg) or saline solution. The primary efficacy outcome measure was change in depression severity 24 hours after ketamine or placebo, measured using the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale. Secondary outcomes included persistence of benefit, changes in self-reports of depression, changes in anxiety, and proportion of responders. Potential psychotomimetic, dissociative, hemodynamic, and general adverse effects associated with ketamine were also measured. Results Patients showed significant improvement in depressive symptoms at 24 hours after ketamine compared to placebo (t = 4.39, p < .001; estimated mean Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale score difference of 7.6 ± 3.7; 95% confidence interval, 3.9–11.3). Response criteria were met by 8 of 18 patients (44%) 24 hours after ketamine administration compared with 1 of 18 (6%) after placebo (p = .033). Intranasal ketamine was well tolerated with minimal psychotomimetic or dissociative effects and was not associated with clinically significant changes in hemodynamic parameters. Conclusions This study provides the first controlled evidence for the rapid antidepressant effects of intranasal ketamine. Treatment was associated with minimal adverse effects. If replicated, these findings may lead to novel approaches to the pharmacologic treatment of patients with major depression. The N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antagonist ketamine, delivered via an intravenous route, has shown rapid antidepressant effects in patients with treatment-resistant depression. The current study was designed to test the safety, tolerability, and efficacy of intranasal ketamine in patients with depression who had failed at least one prior antidepressant trial. In a randomized, double-blind, crossover study, 20 patients with major depression were randomly assigned, and 18 completed 2 treatment days with intranasal ketamine hydrochloride (50 mg) or saline solution. The primary efficacy outcome measure was change in depression severity 24 hours after ketamine or placebo, measured using the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale. Secondary outcomes included persistence of benefit, changes in self-reports of depression, changes in anxiety, and proportion of responders. Potential psychotomimetic, dissociative, hemodynamic, and general adverse effects associated with ketamine were also measured. Patients showed significant improvement in depressive symptoms at 24 hours after ketamine compared to placebo (t = 4.39, p < .001; estimated mean Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale score difference of 7.6 ± 3.7; 95% confidence interval, 3.9–11.3). Response criteria were met by 8 of 18 patients (44%) 24 hours after ketamine administration compared with 1 of 18 (6%) after placebo (p = .033). Intranasal ketamine was well tolerated with minimal psychotomimetic or dissociative effects and was not associated with clinically significant changes in hemodynamic parameters. This study provides the first controlled evidence for the rapid antidepressant effects of intranasal ketamine. Treatment was associated with minimal adverse effects. If replicated, these findings may lead to novel approaches to the pharmacologic treatment of patients with major depression.

Background. Suicide is a devastating public health problem and very few biological treatments have been found to be effective for quickly reducing the intensity of suicidal ideation (SI). We have previously shown that a single dose of ketamine, a glutamate N -methyl- d -aspartate (NMDA) receptor antagonist, is associated with a rapid reduction in depressive symptom severity and SI in patients with treatment-resistant depression. Method. We conducted a randomized, controlled trial of ketamine in patients with mood and anxiety spectrum disorders who presented with clinically significant SI ( n = 24). Patients received a single infusion of ketamine or midazolam (as an active placebo) in addition to standard of care. SI measured using the Beck Scale for Suicidal Ideation (BSI) 24 h post-treatment represented the primary outcome. Secondary outcomes included the Montgomery–Asberg Depression Rating Scale – Suicidal Ideation (MADRS-SI) score at 24 h and additional measures beyond the 24-h time-point. Results. The intervention was well tolerated and no dropouts occurred during the primary 7-day assessment period. BSI score was not different between the treatment groups at 24 h ( p = 0.32); however, a significant difference emerged at 48 h ( p = 0.047). MADRS-SI score was lower in the ketamine group compared to midazolam group at 24 h ( p = 0.05). The treatment effect was no longer significant at the end of the 7-day assessment period. Conclusions. The current findings provide initial support for the safety and tolerability of ketamine as an intervention for SI in patients who are at elevated risk for suicidal behavior. Larger, well-powered studies are warranted.

Abstract Hanney, WJ, Perez, A, Collado, G, Palmer, AC, Wilson, AT, Richardson, RM, and Kolber, MJ. J Strength Cond Res XX(X): 000–000, 2024—Kettlebell swings (KBSs) are commonly used to target the lumbar erector spinae and lower body musculature. This exercise exhibits distinct loading properties that requires cyclical contraction of the trunk extensors and posterior chain, potentially explaining its novel influence on muscle contractility. Tensiomyography (TMG) is a reliable, noninvasive, passive technique that may be used to examine muscular fatigue produced by exercises such as KBSs. The purpose of this randomized control trial was to determine the extent of muscle fatigue in the lumbar erector spinae musculature following the performance of a previously published high-intensity interval KBS protocol. Forty-one adults between the ages of 18 and 45 years were recruited. Inclusion criteria included subjects with no recent history of low back pain and clearance by the physical activity readiness questionnaire. Subjects were randomly allocated to either a KBS group ( n = 21) or a control group (CON; n = 20) who only performed the unloaded warm-up. Subjects were assessed at baseline, postintervention, and 24-hours postintervention for bilateral erector spinae fatigue, measured by 5 TMG parameters (Dm, Tc, Tr, Td, and Ts). The results were evaluated through a 2 × 3 (group × time) repeated-measures analysis of variance. The level of significance was set at p ≤ 0.05. There was no significant difference in lumbar erector spinae fatigue, measured by the 5 TMG parameters ( p ≥ 0.079), following the interval KBS protocol in comparison with the CON group at 3 assessment periods. A high-intensity interval KBS protocol failed to produce significant differences in erector spinae fatigue compared with the control group that did not perform a KBS. These findings warrant further investigation into muscle fatigue produced with higher intensity protocols and possibly suggest, depending on the programming goals, the need for an alternate KBS training parameters.