Background Procedures to prevent severe graft-versus-host disease (GVHD) delay immune reconstitution secondary to transplants of haploidentical haemopoietic stem cells for the treatment of leukaemia, leading to high rates of late infectious mortality. We aimed to systematically add back genetically engineered donor lymphocytes to facilitate immune reconstitution and prevent late mortality. Methods In a phase I–II, multicentre, non-randomised trial of haploidentical stem-cell transplantation, we infused donor lymphocytes expressing herpes-simplex thymidine kinase suicide gene (TK-cells) after transplantation. The primary study endpoint was immune reconstitution defined as circulating CD3+ count of 100 cells per μL or more for two consecutive observations. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00423124. Findings From Aug 13, 2002, to March 26, 2008, 50 patients (median age 51 years, range 17–66) received haploidentical stem-cell transplants for high-risk leukaemia. Immune reconstitution was not recorded before infusion of TK-cells. 28 patients received TK-cells starting 28 days after transplantation; 22 patients obtained immune reconstitution at median 75 days (range 34–127) from transplantation and 23 days (13–42) from infusion. Ten patients developed acute GVHD (grade I–IV) and one developed chronic GVHD, which were controlled by induction of the suicide gene. Overall survival at 3 years was 49% (95% CI 25–73) for 19 patients who were in remission from primary leukaemia at the time of stem-cell transplantation. After TK-cell infusion, the last death due to infection was at 166 days, this was the only infectious death at more than 100 days. No acute or chronic adverse events were related to the gene-transfer procedure. Interpretation Infusion of TK-cells might be effective in accelerating immune reconstitution, while controlling GVHD and protecting patients from late mortality in those who are candidates for haploidentical stem-cell transplantation. Funding MolMed SpA, Italian Association for Cancer Research.

Transplantation of hematopoietic stem cells from partially matched family donors is a promising therapy for patients who have a hematologic cancer and are at high risk for relapse. The donor T-cell infusions associated with such transplantation can promote post-transplantation immune reconstitution and control residual disease.

Severe and fatal viral infections remain common after hematopoietic stem cell transplantation. Adoptive transfer of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) specific for Epstein–Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and adenoviral antigens can treat infections that are impervious to conventional therapies, but broader implementation and extension to additional viruses is limited by competition between virus-derived antigens and time-consuming and laborious manufacturing procedures. We now describe a system that rapidly generates a single preparation of polyclonal (CD4+ and CD8+) CTLs that is consistently specific for 15 immunodominant and subdominant antigens derived from 7 viruses (EBV, CMV, Adenovirus (Adv), BK, human herpes virus (HHV)-6, respiratory syncytial virus (RSV), and Influenza) that commonly cause post-transplant morbidity and mortality. CTLs can be rapidly produced (10 days) by a single stimulation of donor peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with a peptide mixture spanning the target antigens in the presence of the potent prosurvival cytokines interleukin-4 (IL4) and IL7. This approach reduces the impact of antigenic competition with a consequent increase in the antigenic repertoire and frequency of virus-specific T cells. Our approach can be readily introduced into clinical practice and should be a cost-effective alternative to common antiviral prophylactic agents for allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Severe and fatal viral infections remain common after hematopoietic stem cell transplantation. Adoptive transfer of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) specific for Epstein–Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and adenoviral antigens can treat infections that are impervious to conventional therapies, but broader implementation and extension to additional viruses is limited by competition between virus-derived antigens and time-consuming and laborious manufacturing procedures. We now describe a system that rapidly generates a single preparation of polyclonal (CD4+ and CD8+) CTLs that is consistently specific for 15 immunodominant and subdominant antigens derived from 7 viruses (EBV, CMV, Adenovirus (Adv), BK, human herpes virus (HHV)-6, respiratory syncytial virus (RSV), and Influenza) that commonly cause post-transplant morbidity and mortality. CTLs can be rapidly produced (10 days) by a single stimulation of donor peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with a peptide mixture spanning the target antigens in the presence of the potent prosurvival cytokines interleukin-4 (IL4) and IL7. This approach reduces the impact of antigenic competition with a consequent increase in the antigenic repertoire and frequency of virus-specific T cells. Our approach can be readily introduced into clinical practice and should be a cost-effective alternative to common antiviral prophylactic agents for allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients.

Drug use during pregnancy should be evidence-based and favor the safest and most appropriate prescription. The Italian Medicines Agency (AIFA) coordinates a network focusing on monitoring medication use in pregnancy. Hypertensive disorders are common medical complication of pregnancy and antihypertensive therapy is prescribed to reduce the risk of adverse feto-maternal complications. The objective of this study is to highlight the prescription pattern of antihypertensive drugs before pregnancy, during pregnancy and in the postpartum period in Italy and to evaluate their use with a specific attention to the prescription pattern of drugs considered safe during pregnancy. A multi-database cross-sectional population study using a Common Data Model (CDM) was performed. We selected all women aged 15-49 years living in eight Italian regions who gave birth in hospital between 1 April 2016 and 31 March 2018. In a cohort of 449.012 women, corresponding to 59% of Italian deliveries occurred in the study period, the prevalence of prescription of antihypertensive drugs in the pre-conceptional period was 1.2%, in pregnancy 2.0% and in the postpartum period 2.9%. Beta-blockers were the most prescribed drugs before pregnancy (0.28%-0.30%). Calcium channel blockers were the most prescribed drugs during pregnancy, with a prevalence of 0.23%, 0.33%, 0.75% in each trimester. Alfa-2-adrenergic receptor agonists were the second most prescribed during pregnancy with a prevalence of 0.16%, 0.26% and 0.55% in each trimester. The prescription of drugs contraindicated during pregnancy was below 0.5%. Only a small percentage of women switched from a contraindicated drug to a drug compatible with pregnancy. The analysis showed little variability between the different Italian regions. In general, the prescription of antihypertensive drugs in the Italian Mom-Network is coherent with the drugs compatible with pregnancy.