Infant gliomas have paradoxical clinical behavior compared to those in children and adults: low-grade tumors have a higher mortality rate, while high-grade tumors have a better outcome. However, we have little understanding of their biology and therefore cannot explain this behavior nor what constitutes optimal clinical management. Here we report a comprehensive genetic analysis of an international cohort of clinically annotated infant gliomas, revealing 3 clinical subgroups. Group 1 tumors arise in the cerebral hemispheres and harbor alterations in the receptor tyrosine kinases ALK, ROS1, NTRK and MET. These are typically single-events and confer an intermediate outcome. Groups 2 and 3 gliomas harbor RAS/MAPK pathway mutations and arise in the hemispheres and midline, respectively. Group 2 tumors have excellent long-term survival, while group 3 tumors progress rapidly and do not respond well to chemoradiation. We conclude that infant gliomas comprise 3 subgroups, justifying the need for specialized therapeutic strategies.

Abstract BACKGROUND Half of patients with Neurofibromatosis type 1 (NF1) develop plexiform neurofibromas (PNs). PNs may grow during childhood causing significant complications, including pain, functional impairment, and disfigurement. Treatment options are limited, given their tendency to regrow following surgery and their propensity to transform into malignant tumors following radiation. Selumetinib is an oral selective inhibitor of RAS-mitogen activated protein kinase (MAPK) 1 and 2, which has shown efficacy for tumor shrinkage/ stabilisation and symptom improvement. METHODS Single-institution retrospective review of patients with NF1 treated with selumetinib for symptomatic PNs between 2020 and 2023. Clinical data were abstracted from medical records. Treatment consisted of selumetinib 25 mg/m2 BID. Patient follow-up included monthly complete physical examination, evaluation of treatment adherence, blood analysis, echocardiogram, ophthalmologic assessment every 3 months, and MRI every 6 months. Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) was used for assessment. RESULTS Ten patients were treated with selumetinib during the period indicated. Mean age 13.9 years (range 7-21). Predominant target locations were head and neck (60%), and abdomen-pelvis (30%). The most important comorbidities were disfigurement (50%) and pain (50%). The mean follow-up time was 519 days (range 45–1460). None of the patients presented grade 3-4 toxicities; all of them had associated grade 1-2 skin toxicity. None presented cardiac or ophthalmologic alterations. All the patients with pain had sustained clinical improvement in the first 35–60 days of treatment. At one year of treatment 6/8 patients showed stable disease and 2/8 partial response on MRI. In one patient, treatment was discontinued after 270 days (lack of clear benefit).Another patient has not reached one year of therapy yet. CONCLUSIONS In this study we expose that selumetinib for symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas in NF1 was associated with clinical and radiological response. Our study also confirms the safety and good tolerance of this drug.

Abstract BACKGROUND Despite advances in its biological understanding, current treatments for diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) have shown minimal impact on overall survival in this fatal disease. Radiotherapy (RT) is the only therapeutic intervention that has demonstrated efficacy in improving symptoms and prolonging progression-free survival. In addition, re-irradiation (rRT) is emerging as an alternative treatment for advanced disease, albeit palliative. This study presents the Spanish experience with re-irradiation in DIPG. METHODS We retrospectively reviewed demographic, clinical and RT data of patients with DIPG treated with rRT in Spain. RESULTS Between April 2015 and December 2023, 44 Pediatric patients with progressive DIPG underwent rRT in 16 Spanish institutions. Median time from diagnosis to progression was 10 months (range, 4.2-24.3). Median dose of rRT was 20 Gy (range, 18-40) in a median of 2 Gy fractions (range, 1.3-4). Twenty-one patients (47.7%) underwent additional treatments in addition to RT. Clinical and radiological improvements were observed in 77.3% and 60% of cases, respectively. Treatment was well tolerated with only 3 patients experiencing severe toxicity (one requiring a VP-shunt, and two finalizing rRT due to bronchoaspirations). Median overall survival was 15.1 months (range, 8.2-61.2), with a median time from rRT to death of 4.2 months (range, 0.6-10.3). Compared to patients who experienced earlier relapses, those who relapsed after 10 months exhibited superior overall survival (21.8 vs. 12.9 months; p < 0.001%), and a longer interval from rRT to death (6.2 vs. 3.8 months; p = 0.058). There was no survival benefit in patients receiving additional treatments. CONCLUSIONS rRT effectively improves symptoms and prolongs survival in many progressive DIPG patients. However, the ideal candidates for rRT remain undefined. The retrospective nature of the study makes it difficult to assess the true impact of additional treatments. We encourage prospective research into the combination of rRT with other therapies.

Diffuse hemispheric gliomas, H3G34R/V-mutant (DHG-H3G34), are lethal brain tumors lacking targeted therapies. They originate from interneuronal precursors; however, leveraging this origin for therapeutic insights remains unexplored. Here, we delineate a cellular hierarchy along the interneuron lineage development continuum, revealing that DHG-H3G34 mirror spatial patterns of progenitor streams surrounding interneuron nests, as seen during human brain development. Integrating these findings with genome-wide CRISPR-Cas9 screens identifies genes upregulated in interneuron lineage progenitors as major dependencies. Among these, CDK6 emerges as a targetable vulnerability: DHG-H3G34 tumor cells show enhanced sensitivity to CDK4/6 inhibitors and a CDK6-specific degrader, promoting a shift toward more mature interneuron-like states, reducing tumor growth, and prolonging xenograft survival. Notably, a patient with progressive DHG-H3G34 treated with a CDK4/6 inhibitor achieved 17 months of stable disease. This study underscores interneuronal progenitor-like states, organized in characteristic niches, as a distinct vulnerability in DHG-H3G34, highlighting CDK6 as a promising clinically actionable target.