N6-methyladenosine (m6A) is the most common internal modification in eukaryotic mRNA. It is dynamically installed and removed, and acts as a new layer of mRNA metabolism, regulating biological processes including stem cell pluripotency, cell differentiation, and energy homeostasis. m6A is recognized by selective binding proteins; YTHDF1 and YTHDF3 work in concert to affect the translation of m6A-containing mRNAs, YTHDF2 expedites mRNA decay, and YTHDC1 affects the nuclear processing of its targets. The biological function of YTHDC2, the final member of the YTH protein family, remains unknown. We report that YTHDC2 selectively binds m6A at its consensus motif. YTHDC2 enhances the translation efficiency of its targets and also decreases their mRNA abundance. Ythdc2 knockout mice are infertile; males have significantly smaller testes and females have significantly smaller ovaries compared to those of littermates. The germ cells of Ythdc2 knockout mice do not develop past the zygotene stage and accordingly, Ythdc2 is upregulated in the testes as meiosis begins. Thus, YTHDC2 is an m6A-binding protein that plays critical roles during spermatogenesis.

There is growing evidence that tumour neoantigens have important roles in generating spontaneous antitumour immune responses and predicting clinical responses to immunotherapies1,2. Despite the presence of numerous neoantigens in patients, complete tumour elimination is rare, owing to failures in mounting a sufficient and lasting antitumour immune response3,4. Here we show that durable neoantigen-specific immunity is regulated by mRNA N6-methyadenosine (m6A) methylation through the m6A-binding protein YTHDF15. In contrast to wild-type mice, Ythdf1-deficient mice show an elevated antigen-specific CD8+ T cell antitumour response. Loss of YTHDF1 in classical dendritic cells enhanced the cross-presentation of tumour antigens and the cross-priming of CD8+ T cells in vivo. Mechanistically, transcripts encoding lysosomal proteases are marked by m6A and recognized by YTHDF1. Binding of YTHDF1 to these transcripts increases the translation of lysosomal cathepsins in dendritic cells, and inhibition of cathepsins markedly enhances cross-presentation of wild-type dendritic cells. Furthermore, the therapeutic efficacy of PD-L1 checkpoint blockade is enhanced in Ythdf1−/− mice, implicating YTHDF1 as a potential therapeutic target in anticancer immunotherapy. The m6A reader protein YTHDF1 suppresses the clearance of tumour cells by enhancing the translation of lysosomal proteases in dendritic cells and thereby suppressing tumour antigen presentation.

N6-methyladenosine (m6A) affects multiple aspects of mRNA metabolism and regulates developmental transitions by promoting mRNA decay. Little is known about the role of m6A in the adult mammalian nervous system. Here we report that sciatic nerve lesion elevates levels of m6A-tagged transcripts encoding many regeneration-associated genes and protein translation machinery components in the adult mouse dorsal root ganglion (DRG). Single-base resolution m6A-CLIP mapping further reveals a dynamic m6A landscape in the adult DRG upon injury. Loss of either m6A methyltransferase complex component Mettl14 or m6A-binding protein Ythdf1 globally attenuates injury-induced protein translation in adult DRGs and reduces functional axon regeneration in the peripheral nervous system in vivo. Furthermore, Pten deletion-induced axon regeneration of retinal ganglion neurons in the adult central nervous system is attenuated upon Mettl14 knockdown. Our study reveals a critical epitranscriptomic mechanism in promoting injury-induced protein synthesis and axon regeneration in the adult mammalian nervous system.

Abstract N 6 -methyladenosine (m 6 A) on chromosome-associated regulatory RNAs (carRNAs), including repeat RNAs, play important roles in tuning the chromatin state and transcription 1 . Among diverse RNA-chromatin interacting modes, the nuclear RNA scaffold is considered important for trans-interactions 2,3 but has not yet been connected with m 6 A yet. Here, we found that Ythdc1 played indispensable roles in the embryonic stem cell (ESC) self-renewal and differentiation potency, and these roles highly depended on its m 6 A-binding ability. Ythdc1 deficiency in ESCs resulted in decreased rRNA synthesis and the activation of 2-cell (2C) embryo-specific transcriptional program, and these observations recapitulated the transcriptome defects induced by dysfunction of the long interspersed nuclear element-1 (LINE1)-scaffold, which were unrelated to the direct targeting of Ythdc1. A detailed analysis revealed that Ythdc1 recognized m 6 A on LINE1 and was physically involved in the formation of the LINE1-Nucleolin partnership and the chromatin recruitment of Kap1. In summary, our study reveals a new link between m 6 A and the RNA scaffold and thus provides a new regulatory model for the crosstalk between RNA and the chromatin epigenome.

Schizophrenia (SCZ) is a heterogeneous psychiatric disorder that is poorly treated by current therapies. Emerging evidence indicates that SCZ is closely correlated with a persistent neuroinflammation. α-linolenic acid (ALA) is highly concentrated in the brain and represents a modulator of the immune system by decreasing the inflammatory response in chronic metabolic diseases. This study was first designed to investigate the potential role of dietary ALA on cognitive function and neuroinflammation in mice with SCZ.