Importance

 Severely injured patients experiencing hemorrhagic shock often require massive transfusion. Earlier transfusion with higher blood product ratios (plasma, platelets, and red blood cells), defined as damage control resuscitation, has been associated with improved outcomes; however, there have been no large multicenter clinical trials. 

Objective

 To determine the effectiveness and safety of transfusing patients with severe trauma and major bleeding using plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 ratio compared with a 1:1:2 ratio. 

Design, Setting, and Participants

 Pragmatic, phase 3, multisite, randomized clinical trial of 680 severely injured patients who arrived at 1 of 12 level I trauma centers in North America directly from the scene and were predicted to require massive transfusion between August 2012 and December 2013. 

Interventions

 Blood product ratios of 1:1:1 (338 patients) vs 1:1:2 (342 patients) during active resuscitation in addition to all local standard-of-care interventions (uncontrolled). 

Main Outcomes and Measures

 Primary outcomes were 24-hour and 30-day all-cause mortality. Prespecified ancillary outcomes included time to hemostasis, blood product volumes transfused, complications, incidence of surgical procedures, and functional status. 

Results

 No significant differences were detected in mortality at 24 hours (12.7% in 1:1:1 group vs 17.0% in 1:1:2 group; difference, −4.2% [95% CI, −9.6% to 1.1%];P = .12) or at 30 days (22.4% vs 26.1%, respectively; difference, −3.7% [95% CI, −10.2% to 2.7%];P = .26). Exsanguination, which was the predominant cause of death within the first 24 hours, was significantly decreased in the 1:1:1 group (9.2% vs 14.6% in 1:1:2 group; difference, −5.4% [95% CI, −10.4% to −0.5%];P = .03). More patients in the 1:1:1 group achieved hemostasis than in the 1:1:2 group (86% vs 78%, respectively;P = .006). Despite the 1:1:1 group receiving more plasma (median of 7 U vs 5 U,P < .001) and platelets (12 U vs 6 U,P < .001) and similar amounts of red blood cells (9 U) over the first 24 hours, no differences between the 2 groups were found for the 23 prespecified complications, including acute respiratory distress syndrome, multiple organ failure, venous thromboembolism, sepsis, and transfusion-related complications. 

Conclusions and Relevance

 Among patients with severe trauma and major bleeding, early administration of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 ratio compared with a 1:1:2 ratio did not result in significant differences in mortality at 24 hours or at 30 days. However, more patients in the 1:1:1 group achieved hemostasis and fewer experienced death due to exsanguination by 24 hours. Even though there was an increased use of plasma and platelets transfused in the 1:1:1 group, no other safety differences were identified between the 2 groups. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT01545232

Background We sought to ascertain the extent to which advanced age influences the morbidity and mortality after rib fractures (fxs), to define the relationship between number of rib fractures and morbidity and mortality, and to evaluate the influence of analgesic technique on outcome. Methods A retrospective cohort study involving all 277 patients ≥ 65 years old with rib fxs admitted to a Level I trauma center over 10 years was undertaken. The control group consisted of 187 randomly selected patients, 18 to 64 years old, with rib fxs admitted over the same time period. Outcomes included pulmonary complications, number of ventilator days, length of intensive care unit and hospital stay (LOS), disposition, and mortality. The specific analgesic technique used was also examined. Results The two groups had similar mean number of rib fxs (3.6 elderly vs. 4.0 young), mean chest Abbreviated Injury Scores (3.0 vs. 3.0), and mean Injury Severity Score (20.7 vs. 21.4). However, mean number of ventilator days (4.3 vs. 3.1), intensive care unit days (6.1 vs. 4.0), and LOS (15.4 vs. 10.7 days) were longer for the elderly patients. Pneumonia occurred in 31% of elderly versus 17% of young (p < 0.01) and mortality was 22% for the elderly versus 10% for the young (p < 0.01). Mortality and pneumonia rates increased as the number of rib fxs increased with and odds ratio for death of 1.19 and for pneumonia of 1.16 per each additional rib fracture (p < 0.001). The use of epidural analgesia in the elderly (LOS >2 days) was associated with a 10% mortality versus 16% without the use of an epidural (p = 0.28). In the younger group (LOS >2 days), mortality with and without the use of an epidural was 0% and 5%, respectively. Conclusion Elderly patients who sustain blunt chest trauma with rib fxs have twice the mortality and thoracic morbidity of younger patients with similar injuries. For each additional rib fracture in the elderly, mortality increases by 19% and the risk of pneumonia by 27%. As the number of rib fractures increases, there is a significant increase in morbidity and mortality in both groups, but with different patterns for each group. Further prospective study is needed to determine the utility of epidural analgesia in this population.

Context Cytomegalovirus (CMV) infection is associated with adverse clinical outcomes in immunosuppressed persons, but the incidence and association of CMV reactivation with adverse outcomes in critically ill persons lacking evidence of immunosuppression have not been well defined.Objective To determine the association of CMV reactivation with intensive care unit (ICU) and hospital length of stay in critically ill immunocompetent persons. Design, Setting, and ParticipantsWe prospectively assessed CMV plasma DNAemia by thrice-weekly real-time polymerase chain reaction (PCR) and clinical outcomes in a cohort of 120 CMV-seropositive, immunocompetent adults admitted to 1 of 6 ICUs at 2 separate hospitals at a large US tertiary care academic medical center between 2004 and 2006.Clinical measurements were assessed by personnel blinded to CMV PCR results.Risk factors for CMV reactivation and association with hospital and ICU length of stay were assessed by multivariable logistic regression and proportional odds models. Main Outcome MeasuresAssociation of CMV reactivation with prolonged hospital length of stay or death. ResultsThe primary composite end point of continued hospitalization (n=35) or death (n=10) by 30 days occurred in 45 (35%) of the 120 patients.Cytomegalovirus viremia at any level occurred in 33% (39/120; 95% confidence interval [CI], 24%-41%) at a median of 12 days (range, 3-57 days) and CMV viremia greater than 1000 copies/mL occurred in 20% (24/120; 95% CI, 13%-28%) at a median of 26 days (range, 9-56 days).By logistic regression, CMV infection at any level (adjusted odds ratio [OR], 4.3; 95% CI, 1.6-11.9;P=.005) and at greater than 1000 copies/mL (adjusted OR, 13.9; 95% CI, 3.2-60; PϽ.001) and the average CMV area under the curve (AUC) in log 10 copies per milliliter (adjusted OR, 2.1; 95% CI, 1.3-3.2;PϽ.001) were independently associated with hospitalization or death by 30 days.In multivariable partial proportional odds models, both CMV 7-day moving average (OR, 5.1; 95% CI, 2.9-9.1;PϽ.001) and CMV AUC (OR, 3.2; 95% CI, 2.1-4.7;PϽ.001) were independently associated with a hospital length of stay of at least 14 days.Conclusions These preliminary findings suggest that reactivation of CMV occurs frequently in critically ill immunocompetent patients and is associated with prolonged hospitalization or death.A controlled trial of CMV prophylaxis in this setting is warranted.

The FANTOM4 study identified transcriptional start sites active during proliferation arrest and differentiation of the human monocytic cell line THP-1. Systematic knockdown of 52 transcription factors provide support for their model in which a complex transcriptional network regulates the differentiation process. Using deep sequencing (deepCAGE), the FANTOM4 study measured the genome-wide dynamics of transcription-start-site usage in the human monocytic cell line THP-1 throughout a time course of growth arrest and differentiation. Modeling the expression dynamics in terms of predicted cis-regulatory sites, we identified the key transcription regulators, their time-dependent activities and target genes. Systematic siRNA knockdown of 52 transcription factors confirmed the roles of individual factors in the regulatory network. Our results indicate that cellular states are constrained by complex networks involving both positive and negative regulatory interactions among substantial numbers of transcription factors and that no single transcription factor is both necessary and sufficient to drive the differentiation process.

As the population ages, the number of injured elderly is increasing. We sought to determine if low skeletal muscle mass adversely affected outcome in elderly patients following trauma. Patients ≥ 65 years of age with an admission abdominal computed tomography scan and requiring intensive care unit (ICU) stay at a Level I trauma center in 2009–2010 were reviewed. Muscle cross-sectional area at the 3rd lumbar vertebra was quantified and muscle index, a normalized measure of muscle mass, was calculated and related to clinical parameters including ventilator-free days, ICU-free days, and mortality. Using previously established sex-specific, muscle index cut-points, patients were then categorized as sarcopenic or non-sarcopenic and differences in clinical outcomes between these two groups were also compared. We also examined muscle index as a continuous variable relative to the same clinical outcomes. There were 149 severely injured elderly patients (median age 79 years) enrolled in this study of which 71% were sarcopenic. Of the patients who were sarcopenic, 9% were underweight, 44% normal weight, and 47% overweight/obese as per body mass index (BMI) classifications. The overall mortality rate was 27% and univariate analysis demonstrated higher mortality among those who were sarcopenic (32% vs. 14%, P = 0.018). After controlling for age, sex, and injury severity, multiple logistic regression demonstrated that increased muscle index was significantly associated with decreased mortality (OR per unit muscle index = 0.93, 95% CI: 0.875-0.997, P = 0.025). In addition, multivariate linear regression showed that sarcopenia, but not muscle index, was associated with decreased ventilator-free (P = 0.004) and ICU-free days (P = 0.002). Neither BMI, serum albumin nor total adipose tissue on admission were indicative of survival, ventilator-free or ICU-free days. Sarcopenia is highly prevalent in the elderly population with traumatic injuries. Traditional measures of nutritional assessment, such as BMI and serum albumin, do not accurately predict outcome in the injured elderly. Sarcopenia, however, represents a potential new predictor for mortality, discharge disposition, and ICU utilization. Measurement of muscularity allows for the early identification of at-risk patients who may benefit from aggressive and multidisciplinary nutritional and rehabilitative strategies.

Management algorithms for adult severe traumatic brain injury (sTBI) were omitted in later editions of the Brain Trauma Foundation's sTBI Management Guidelines, as they were not evidence-based.We used a Delphi-method-based consensus approach to address management of sTBI patients undergoing intracranial pressure (ICP) monitoring. Forty-two experienced, clinically active sTBI specialists from six continents comprised the panel. Eight surveys iterated queries and comments. An in-person meeting included whole- and small-group discussions and blinded voting. Consensus required 80% agreement. We developed heatmaps based on a traffic-light model where panelists' decision tendencies were the focus of recommendations.We provide comprehensive algorithms for ICP-monitor-based adult sTBI management. Consensus established 18 interventions as fundamental and ten treatments not to be used. We provide a three-tier algorithm for treating elevated ICP. Treatments within a tier are considered empirically equivalent. Higher tiers involve higher risk therapies. Tiers 1, 2, and 3 include 10, 4, and 3 interventions, respectively. We include inter-tier considerations, and recommendations for critical neuroworsening to assist the recognition and treatment of declining patients. Novel elements include guidance for autoregulation-based ICP treatment based on MAP Challenge results, and two heatmaps to guide (1) ICP-monitor removal and (2) consideration of sedation holidays for neurological examination.Our modern and comprehensive sTBI-management protocol is designed to assist clinicians managing sTBI patients monitored with ICP-monitors alone. Consensus-based (class III evidence), it provides management recommendations based on combined expert opinion. It reflects neither a standard-of-care nor a substitute for thoughtful individualized management.

The first hour after the onset of out-of-hospital traumatic injury is referred to as the "golden hour," yet the relationship between time and outcome remains unclear. We evaluate the association between emergency medical services (EMS) intervals and mortality among trauma patients with field-based physiologic abnormality.This was a secondary analysis of an out-of-hospital, prospective cohort registry of adult (aged > or =15 years) trauma patients transported by 146 EMS agencies to 51 Level I and II trauma hospitals in 10 sites across North America from December 1, 2005, through March 31, 2007. Inclusion criteria were systolic blood pressure less than or equal to 90 mm Hg, respiratory rate less than 10 or greater than 29 breaths/min, Glasgow Coma Scale score less than or equal to 12, or advanced airway intervention. The outcome was in-hospital mortality. We evaluated EMS intervals (activation, response, on-scene, transport, and total time) with logistic regression and 2-step instrumental variable models, adjusted for field-based confounders.There were 3,656 trauma patients available for analysis, of whom 806 (22.0%) died. In multivariable analyses, there was no significant association between time and mortality for any EMS interval: activation (odds ratio [OR] 1.00; 95% confidence interval [CI] 0.95 to 1.05), response (OR 1.00; 95% CI 9.97 to 1.04), on-scene (OR 1.00; 95% CI 0.99 to 1.01), transport (OR 1.00; 95% CI 0.98 to 1.01), or total EMS time (OR 1.00; 95% CI 0.99 to 1.01). Subgroup and instrumental variable analyses did not qualitatively change these findings.In this North American sample, there was no association between EMS intervals and mortality among injured patients with physiologic abnormality in the field.

Hypertonic fluids restore cerebral perfusion with reduced cerebral edema and modulate inflammatory response to reduce subsequent neuronal injury and thus have potential benefit in resuscitation of patients with traumatic brain injury (TBI).To determine whether out-of-hospital administration of hypertonic fluids improves neurologic outcome following severe TBI.Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial involving 114 North American emergency medical services agencies within the Resuscitation Outcomes Consortium, conducted between May 2006 and May 2009 among patients 15 years or older with blunt trauma and a prehospital Glasgow Coma Scale score of 8 or less who did not meet criteria for hypovolemic shock. Planned enrollment was 2122 patients.A single 250-mL bolus of 7.5% saline/6% dextran 70 (hypertonic saline/dextran), 7.5% saline (hypertonic saline), or 0.9% saline (normal saline) initiated in the out-of-hospital setting.Six-month neurologic outcome based on the Extended Glasgow Outcome Scale (GOSE) (dichotomized as >4 or ≤4).The study was terminated by the data and safety monitoring board after randomization of 1331 patients, having met prespecified futility criteria. Among the 1282 patients enrolled, 6-month outcomes data were available for 1087 (85%). Baseline characteristics of the groups were equivalent. There was no difference in 6-month neurologic outcome among groups with regard to proportions of patients with severe TBI (GOSE ≤4) (hypertonic saline/dextran vs normal saline: 53.7% vs 51.5%; difference, 2.2% [95% CI, -4.5% to 9.0%]; hypertonic saline vs normal saline: 54.3% vs 51.5%; difference, 2.9% [95% CI, -4.0% to 9.7%]; P = .67). There were no statistically significant differences in distribution of GOSE category or Disability Rating Score by treatment group. Survival at 28 days was 74.3% with hypertonic saline/dextran, 75.7% with hypertonic saline, and 75.1% with normal saline (P = .88).Among patients with severe TBI not in hypovolemic shock, initial resuscitation with either hypertonic saline or hypertonic saline/dextran, compared with normal saline, did not result in superior 6-month neurologic outcome or survival.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00316004.

To determine whether out-of-hospital administration of hypertonic fluids would improve survival after severe injury with hemorrhagic shock.Hypertonic fluids have potential benefit in the resuscitation of severely injured patients because of rapid restoration of tissue perfusion, with a smaller volume, and modulation of the inflammatory response, to reduce subsequent organ injury.Multicenter, randomized, blinded clinical trial, May 2006 to August 2008, 114 emergency medical services agencies in North America within the Resuscitation Outcomes Consortium.injured patients, age ≥ 15 years with hypovolemic shock (systolic blood pressure ≤ 70 mm Hg or systolic blood pressure 71-90 mm Hg with heart rate ≥ 108 beats per minute). Initial resuscitation fluid, 250 mL of either 7.5% saline per 6% dextran 70 (hypertonic saline/dextran, HSD), 7.5% saline (hypertonic saline, HS), or 0.9% saline (normal saline, NS) administered by out-of-hospital providers. Primary outcome was 28-day survival. On the recommendation of the data and safety monitoring board, the study was stopped early (23% of proposed sample size) for futility and potential safety concern. : A total of 853 treated patients were enrolled, among whom 62% were with blunt trauma, 38% with penetrating. There was no difference in 28-day survival-HSD: 74.5% (0.1; 95% confidence interval [CI], -7.5 to 7.8); HS: 73.0% (-1.4; 95% CI, -8.7-6.0); and NS: 74.4%, P = 0.91. There was a higher mortality for the postrandomization subgroup of patients who did not receive blood transfusions in the first 24 hours, who received hypertonic fluids compared to NS [28-day mortality-HSD: 10% (5.2; 95% CI, 0.4-10.1); HS: 12.2% (7.4; 95% CI, 2.5-12.2); and NS: 4.8%, P < 0.01].Among injured patients with hypovolemic shock, initial resuscitation fluid treatment with either HS or HSD compared with NS, did not result in superior 28-day survival. However, interpretation of these findings is limited by the early stopping of the trial.Clinical Trials.gov, NCT00316017.

Current guidelines for the treatment of adult severe traumatic brain injury (sTBI) consist of high-quality evidence reports, but they are no longer accompanied by management protocols, as these require expert opinion to bridge the gap between published evidence and patient care. We aimed to establish a modern sTBI protocol for adult patients with both intracranial pressure (ICP) and brain oxygen monitors in place. Our consensus working group consisted of 42 experienced and actively practicing sTBI opinion leaders from six continents. Having previously established a protocol for the treatment of patients with ICP monitoring alone, we addressed patients who have a brain oxygen monitor in addition to an ICP monitor. The management protocols were developed through a Delphi-method-based consensus approach and were finalized at an in-person meeting. We established three distinct treatment protocols, each with three tiers whereby higher tiers involve therapies with higher risk. One protocol addresses the management of ICP elevation when brain oxygenation is normal. A second addresses management of brain hypoxia with normal ICP. The third protocol addresses the situation when both intracranial hypertension and brain hypoxia are present. The panel considered issues pertaining to blood transfusion and ventilator management when designing the different algorithms. These protocols are intended to assist clinicians in the management of patients with both ICP and brain oxygen monitors but they do not reflect either a standard-of-care or a substitute for thoughtful individualized management. These protocols should be used in conjunction with recommendations for basic care, management of critical neuroworsening and weaning treatment recently published in conjunction with the Seattle International Brain Injury Consensus Conference.