Engineered cellular therapy with CD19-targeting chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) has revolutionized outcomes for patients with relapsed/refractory Large B-Cell Lymphoma (LBCL), but the cellular and molecular features associated with response remain largely unresolved. We analyzed serial peripheral blood samples ranging from day of apheresis (day -28/baseline) to 28 days after CAR-T infusion from 50 patients with LBCL treated with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) by integrating single cell RNA and TCR sequencing (scRNA-seq/scTCR-seq), flow cytometry, and mass cytometry (CyTOF) to characterize features associated with response to CAR-T. Pretreatment patient characteristics associated with response included presence of B cells and increased lymphocyte-to-monocyte ratio (ALC/AMC). Infusion products from responders were enriched for clonally expanded, highly activated CD8+ T cells. We expanded these observations to 99 patients from the ZUMA-1 cohort and identified a subset of patients with elevated baseline B cells, 80% of whom were complete responders. We integrated B cell proportion 0.5% and ALC/AMC 1.2 into a two-factor predictive model and applied this model to the ZUMA-1 cohort. Estimated progression free survival (PFS) at 1 year in patients meeting one or both criteria was 65% versus 31% for patients meeting neither criterion. Our results suggest that patients' immunologic state at baseline affects likelihood of response to CAR-T through both modulation of the T cell apheresis product composition and promoting a more favorable circulating immune compartment prior to therapy. These baseline immunologic features, measured readily in the clinical setting prior to CAR-T, can be applied to predict response to therapy.

ABSTRACT Background SMARCA4 is a component gene of the SWI/SNF (SWItch/Sucrose NonFermentable) chromatin remodeling complex; undifferentiated tumors associated with its functional deletion have been described in several organs. However, no established treatment for these tumors currently exists. Case In this study, we report a case of a SMARCA4‐deficient undifferentiated urothelial carcinoma with high PD‐L1 expression that was effectively treated with nivolumab after early relapse following treatment for non‐invasive bladder cancer. The histological morphology of the rhabdoid‐like undifferentiated tumor of unknown primary led us to suspect a SWI/SNF‐deficient tumor, and subsequent immunostaining led to the diagnosis of a SMARCA4‐deficient undifferentiated tumor. This effort also led to the identification of the developmental origin of this SMARCA4‐deficient undifferentiated tumor as a non‐invasive bladder cancer. We also carried out a detailed immune phenotypic assay on peripheral T cells. In brief, a phenotypic change of CD8+T cells from naive to terminally differentiated effector memory cells was observed. Conclusion Regardless of the organ of cancer origin or cancer type, SWI/SNF‐deficient tumors should be suspected in undifferentiated and dedifferentiated tumors, and immune checkpoint inhibitors may be considered as a promising treatment option for this type of tumor. The pathogenesis of SMARCA4‐deficient anaplastic tumors awaits further elucidation for therapeutic development.

ABSTRACT Background Radiotherapy is considered an alternative treatment for unresectable or pharmacologically resistant desmoid‐type fibromatosis. While it results in relatively good local control, the risk of secondary malignancy remains a concern. Case We present a case of secondary osteosarcoma after carbon‐ion radiation therapy (CIRT). A 31‐year‐old male patient presented with left thigh pain. The tumor was located between the left gluteus maximus and gluteus medius and extended to the vastus lateralis and biceps femoris. It was diagnosed as desmoid‐type fibromatosis after needle biopsy. The patient was treated with several medications, including a cyclooxygenase 2 inhibitor and tamoxifen; however, his left thigh pain did not improve. He was treated with CIRT 1 year after diagnosis (67.2 Gy [relative biological effectiveness] 16fr/4wks). He developed osteosarcoma of the left femur 8 years later. He underwent chemotherapy and tumor excision with disarticulation of the left hip. Pulmonary metastasis was detected 6 and 17 months after the definitive surgery and excised using metastasectomy. However, he died due to the recurrence of multiple pulmonary metastases 29 months after the definitive surgery. Conclusions In this case, we believe that the low radiation dose to the femur may have caused secondary malignancy.