The efficacy of ceritinib in patients with untreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) is not known. We assessed the efficacy and safety of ceritinib versus platinum-based chemotherapy in these patients.This randomised, open-label, phase 3 study in untreated patients with stage IIIB/IV ALK-rearranged non-squamous NSCLC was done in 134 centres across 28 countries. Eligible patients were assigned via interactive response technology to oral ceritinib 750 mg/day or platinum-based chemotherapy ([cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5-6 plus pemetrexed 500 mg/m2] every 3 weeks for four cycles followed by maintenance pemetrexed); randomisation was stratified by World Health Organization performance status (0 vs 1-2), previous neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, and presence of brain metastases as per investigator's assessment at screening. Investigators and patients were not masked to treatment assignment. The primary endpoint was blinded independent review committee assessed progression-free survival, based on all randomly assigned patients (the full analysis set). Efficacy analyses were done based on the full analysis set. All safety analyses were done based on the safety set, which included all patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01828099.Between Aug 19, 2013, and May 11, 2015, 376 patients were randomly assigned to ceritinib (n=189) or chemotherapy (n=187). Median progression-free survival (as assessed by blinded independent review committee) was 16·6 months (95% CI 12·6-27·2) in the ceritinib group and 8·1 months (5·8-11·1) in the chemotherapy group (hazard ratio 0·55 [95% CI 0·42-0·73]; p<0·00001). The most common adverse events were diarrhoea (in 160 [85%] of 189 patients), nausea (130 [69%]), vomiting (125 [66%]), and an increase in alanine aminotransferase (114 [60%]) in the ceritinib group and nausea (in 97 [55%] of 175 patients), vomiting (63 [36%]), and anaemia (62 [35%]) in the chemotherapy group.First-line ceritinib showed a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival versus chemotherapy in patients with advanced ALK-rearranged NSCLC.Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Among neuroendocrine neoplasms (NENs), a non-negligible proportion (9–22%) is represented by sufferers of NENs of unknown primary origin (UPO), a poor prognostic group with largely unmet clinical needs. In the absence of standard therapeutic algorithms, current guidelines suggest that the treatment of UPO-NENs should be based on tumor clinical-pathological characteristics, disease burden, and patient conditions. Chemotherapy represents the backbone for the treatment of high-grade poorly differentiated UPO-NENs, usually providing deep but short-lasting responses. Conversely, the spectrum of available systemic therapy options for well-differentiated UPO-NENs may range from somatostatin analogs in indolent low-grade tumors, to peptide receptor radioligand therapy, tyrosine kinase inhibitors (TKIs), or chemotherapy for more aggressive tumors or in case of high disease burden. In recent years, molecular profiling has provided deep insights into the molecular landscape of UPO-NENs, with both diagnostic and therapeutic implications. Although preliminary, interesting activity data have been provided about upfront chemoimmunotherapy, the use of immune checkpoint inhibitors (ICIs), and the combination of ICIs plus TKIs in this setting. Here, we review the literature from the last 30 years to examine the available evidence about the treatment of UPO-NENs, with a particular focus on future perspectives, including the expanding scenario of targeted agents in this setting.

•Largest dataset of NSCLC with uncommon EGFR alterations treated with osimertinib.•Best outcomes with compound uncommon–common EGFR mutations and with G719X, L861X, or S768I.•Heterogeneous activity with rarer mutations; no response with alterations at E709 residue.•Confirmed activity in the central nervous system, with intracranial ORR of 58%.•Amplification of EGFR or MET, TP53 mutations, and EGFR E709K are putative mechanisms of resistance. BackgroundOsimertinib represents the standard of care for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring classical epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, constituting 80%-90% of all EGFR alterations. In the remaining cases, an assorted group of uncommon alterations of EGFR (uEGFR) can be detected, which confer variable sensitivity to previous generations of EGFR inhibitors, overall with lower therapeutic activity. Data on osimertinib in this setting are limited and strongly warranted.Patients and methodsThe ARTICUNO study retrospectively evaluated data on osimertinib activity from patients with advanced NSCLC harboring uEGFR treated in 21 clinical centers between August 2017 and March 2023. Data analysis was carried out with a descriptive aim. Investigators collected response data according to RECIST version 1.1 criteria. The median duration of response, progression-free survival (mPFS), and overall survival were estimated by the Kaplan–Meier method.ResultsEighty-six patients harboring uEGFR and treated with osimertinib were identified. Patients with 'major' uEGFR, that is, G719X, L861X, and S768I mutations (n = 51), had an overall response rate (ORR) and mPFS of 50% and 9 months, respectively. Variable outcomes were registered in cases with rarer 'minor' mutations (n = 27), with ORR and mPFS of 31% and 4 months, respectively. Among seven patients with exon 20 insertions, ORR was 14%, while the best outcome was registered among patients with compound mutations including at least one classical EGFR mutation (n = 13). Thirty patients presented brain metastases (BMs) and intracranial ORR and mPFS were 58% and 9 months, respectively. Amplification of EGFR or MET, TP53 mutations, and EGFR E709K emerged after osimertinib failure in a dataset of 18 patients with available rebiopsy.ConclusionThe ARTICUNO study confirms the activity of osimertinib in patients with uEGFR, especially in those with compound uncommon–common mutations, or major uEGFR, even in the presence of BMs. Alterations at the E709 residue of EGFR are associated with resistance to osimertinib. Osimertinib represents the standard of care for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring classical epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, constituting 80%-90% of all EGFR alterations. In the remaining cases, an assorted group of uncommon alterations of EGFR (uEGFR) can be detected, which confer variable sensitivity to previous generations of EGFR inhibitors, overall with lower therapeutic activity. Data on osimertinib in this setting are limited and strongly warranted. The ARTICUNO study retrospectively evaluated data on osimertinib activity from patients with advanced NSCLC harboring uEGFR treated in 21 clinical centers between August 2017 and March 2023. Data analysis was carried out with a descriptive aim. Investigators collected response data according to RECIST version 1.1 criteria. The median duration of response, progression-free survival (mPFS), and overall survival were estimated by the Kaplan–Meier method. Eighty-six patients harboring uEGFR and treated with osimertinib were identified. Patients with 'major' uEGFR, that is, G719X, L861X, and S768I mutations (n = 51), had an overall response rate (ORR) and mPFS of 50% and 9 months, respectively. Variable outcomes were registered in cases with rarer 'minor' mutations (n = 27), with ORR and mPFS of 31% and 4 months, respectively. Among seven patients with exon 20 insertions, ORR was 14%, while the best outcome was registered among patients with compound mutations including at least one classical EGFR mutation (n = 13). Thirty patients presented brain metastases (BMs) and intracranial ORR and mPFS were 58% and 9 months, respectively. Amplification of EGFR or MET, TP53 mutations, and EGFR E709K emerged after osimertinib failure in a dataset of 18 patients with available rebiopsy. The ARTICUNO study confirms the activity of osimertinib in patients with uEGFR, especially in those with compound uncommon–common mutations, or major uEGFR, even in the presence of BMs. Alterations at the E709 residue of EGFR are associated with resistance to osimertinib.

Patients with interstitial lung disease (ILD) are about five times more likely to develop lung cancer than those without ILD. The presence of ILD in lung cancer patients complicates diagnosis and management, resulting in lower survival rates. Diagnostic and treatment procedures needed for cancer can increase the risk of acute exacerbation (AE), one of the most severe complications for these patients. Bronchoscopic techniques are generally considered safe, but they can trigger AE-ILD, particularly after cryoprobe biopsies. Surgical procedures for lung cancer, including lung biopsies and resections, carry an elevated risk of AE-ILD. Postoperative complications and mortality rates highlight the importance of meticulous surgical planning and postoperative care. Furthermore, cancer treatments, such as chemotherapy, are all burdened by a risk of AE-ILD occurrence. Radiotherapy is important for managing both early-stage and advanced lung cancer, but it also poses risks. Stereotactic body radiation and particle beam therapies have varying degrees of safety, with the latter potentially offering a lower risk of AE. Percutaneous ablation techniques can help patients who are not eligible for surgery. However, these procedures may complicate ILD, and their associated risks still need to be fully understood, necessitating further research for improved safety. Overall, while advancements in lung cancer treatment have improved outcomes for many patients, the complexity of managing patients with concomitant ILD needs careful consideration and multidisciplinary assessment. This review provides a detailed evaluation of these risks, emphasizing the need for personalized treatment approaches and monitoring to improve patient outcomes in this challenging population.

According to a modern view, cancer no longer follows a purely mechanistic model. Rather, a tumor is conceived as a more complex structure, composed of cancer cells, the activities of which may interact and reshape the so-called tumor microenvironment (TME), leading to preservation of specific tumoral niches and promoting the survival of tumoral stem cells.