Abstract Motivation: Recent advances in deep learning model development have enabled more accurate prediction of drug response in cancer. However, the black-box nature of these models still remains a hurdle in their adoption for precision cancer medicine. Recent efforts have focused on making these models interpretable by incorporating signaling pathway information in model architecture. While these models improve interpretability, it is unclear whether this higher interpretability comes at the cost of less accurate predictions, or a prediction improvement can also be obtained. Results: In this study, we comprehensively and systematically assessed four state-of-the-art interpretable models developed for drug response prediction to answer this question using three pathway collections. Our results showed that models that explicitly incorporate pathway information in the form of a latent layer perform worse compared to models that incorporate this information implicitly. Moreover, in most evaluation setups the best performance is achieved using a simple black-box model. In addition, replacing the signaling pathways with randomly generated pathways shows a comparable performance for the majority of these interpretable models. Our results suggest that new interpretable models are necessary to improve the drug response prediction performance. In addition, the current study provides different baseline models and evaluation setups necessary for such new models to demonstrate their superior prediction performance. Availability and Implementation: Implementation of all methods are provided in https://github.com/Emad-COMBINE-lab/InterpretableAI_for_DRP . Generated uniform datasets are in https://zenodo.org/record/7101665#.YzS79HbMKUk . Contact: amin.emad@mcgill.ca Supplementary Information: Online-only supplementary data is available at the journal’s website.

ABSTRACT Motivation The increasing number of publicly available databases containing drugs’ chemical structures, their response in cell lines, and molecular profiles of the cell lines has garnered attention to the problem of drug response prediction. However, many existing methods do not fully leverage the information that is shared among cell lines and drugs with similar structure. As such, drug similarities in terms of cell line responses and chemical structures could prove to be useful in forming drug representations to improve drug response prediction accuracy. Results We present two deep learning approaches, BiG-DRP and BiG-DRP+, for drug response prediction. Our models take advantage of the drugs’ chemical structure and the underlying relationships of drugs and cell lines through a bipartite graph and a heterogenous graph convolutional network that incorporate sensitive and resistant cell line information in forming drug representations. Evaluation of our methods and other state-of-the-art models in different scenarios shows that incorporating this bipartite graph significantly improves the prediction performance. Additionally, genes that contribute significantly to the performance of our models also point to important biological processes and signaling pathways. Analysis of predicted drug response of patients’ tumors using our model revealed important associations between mutations and drug sensitivity, illustrating the utility of our model in pharmacogenomics studies. Availability and Implementation An implementation of the algorithms in Python is provided in github.com/ddhostallero/BiG-DRP . Contact amin.emad@mcgill.ca Supplementary Information Online-only supplementary data is available at the journal’s website.

Partial label learning (PLL) tackles scenarios where the unique ground-truth label of each sample is concealed within a candidate label set. Dimensionality reduction, considering labeling confidence estimation, has become a promising strategy to enhance the generalization performance of PLL models. However, current studies achieve dimensionality reduction, often relying on kNN-based labeling confidence estimation or disregarding potential labeling information. To address this issue, this paper proposes a novel Confidence-induced granular Partial label feature selection method using Dependency and Similarity (CPDS), which consists of two phases: Labeling Confidence Estimation (LCE) and Feature Selection (FS). For LCE, through granular ball computing, the feature space's similarity and the label space's correlation between the training data and the granular ball can be fused simultaneously, thereby effectively reconstructing more credible labeling confidence from candidate labels with more diverse semantic representation information. In the FS stage, by leveraging the LC with more diverse information, the proposed PLL neighborhood decision system further effectively combines feature dependency and label similarity to identify a feature subset with more discriminative capabilities, thereby achieving better performance for classification tasks. Among them, feature dependency effectively utilizes the dependency between neighborhoods and equivalence relations, while label similarity fully exploits the similarity between each sample and its neighbors. Extensive experiments show that CPDS significantly outperforms the compared approaches in most cases on nine controlled UCI datasets and five real-world datasets, demonstrating the superiority of the proposed method.