T cell functional differentiation is mediated by lineage-specific transcription factors. T helper 17 (Th17) has been recently identified as a distinct Th lineage mediating tissue inflammation. Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (RORγ) was shown to regulate Th17 differentiation; RORγ deficiency, however, did not completely abolish Th17 cytokine expression. Here, we report Th17 cells highly expressed another related nuclear receptor, RORα, induced by transforming growth factor-β and interleukin-6 (IL-6), which is dependent on signal transducer and activator of transcription 3. Overexpression of RORα promoted Th17 differentiation, possibly through the conserved noncoding sequence 2 in Il17-Il17f locus. RORα deficiency resulted in reduced IL-17 expression in vitro and in vivo. Furthermore, RORα and RORγ coexpression synergistically led to greater Th17 differentiation. Double deficiencies in RORα and RORγ globally impaired Th17 generation and completely protected mice against experimental autoimmune encephalomyelitis. Therefore, Th17 differentiation is directed by two lineage-specific nuclear receptors, RORα and RORγ.

After activation, CD4+ helper T (Th) cells differentiate into distinct effector subsets. Although chemokine (C-X-C motif) receptor 5-expressing T follicular helper (Tfh) cells are important in humoral immunity, their developmental regulation is unclear. Here we show that Tfh cells had a distinct gene expression profile and developed in vivo independently of the Th1 or Th2 cell lineages. Tfh cell generation was regulated by ICOS ligand (ICOSL) expressed on B cells and was dependent on interleukin-21 (IL-21), IL-6, and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). However, unlike Th17 cells, differentiation of Tfh cells did not require transforming growth factor β (TGF-β) or Th17-specific orphan nuclear receptors RORα and RORγ in vivo. Finally, naive T cells activated in vitro in the presence of IL-21 but not TGF-β signaling preferentially acquired Tfh gene expression and promoted germinal-center reactions in vivo. This study thus demonstrates that Tfh is a distinct Th cell lineage.

T helper (Th) 17 cells have been recently discovered in both mouse and human. Here we show that interleukin-1 (IL-1) signaling on T cells is critically required for the early programming of Th17 cell lineage and Th17 cell-mediated autoimmunity. IL-1 receptor1 expression in T cells, which was induced by IL-6, was necessary for the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis and for early Th17 cell differentiation in vivo. Moreover, IL-1 signaling in T cells was required in dendritic cell-mediated Th17 cell differentiation from naive or regulatory precursors and IL-1 synergized with IL-6 and IL-23 to regulate Th17 cell differentiation and maintain cytokine expression in effector Th17 cells. Importantly, IL-1 regulated the expression of the transcription factors IRF4 and RORγt during Th17 cell differentiation; overexpression of these two factors resulted in IL-1-independent Th17 cell polarization. Our data thus indicate a critical role of IL-1 in Th17 cell differentiation and this pathway may serve as a unique target for Th17 cell-mediated immunopathology.

Th17 and regulatory T (Treg) cells play opposite roles in autoimmune diseases. However, the mechanisms underlying their proper migration to inflammatory tissues are unclear. In this study, we report that these two T cell subsets both express CCR6. CCR6 expression in Th17 cells is regulated by TGF-beta and requires two nuclear receptors, RORalpha and RORgamma. Th17 cells also express the CCR6 ligand CCL20, which is induced synergistically by TGF-beta and IL-6, which requires STAT3, RORgamma and IL-21. Th17 cells, by producing CCL20, promote migration of Th17 and Treg cells in vitro in a CCR6-dependent manner. Lack of CCR6 in Th17 cells reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis and Th17 and Treg recruitment into inflammatory tissues. Similarly, CCR6 on Treg cells is also important for their recruitment into inflammatory tissues. Our data indicate an important role of CCR6 in Treg and Th17 cell migration.

To clarify how the digestive tract of the weatherloach, Misgurnus anguillicaudatus, serves a dual function of digestion and respiration simultaneously, the histological structures of its digestive tract, the passage of digesta and air passing through its intestine and the rate of intestinal evacuation have been studied. The results indicate that the digestive tract is divided into five functional regions, i.e., esophagus, anterior intestine, middle intestine, posterior intestine and rectum. The diverse intestinal structures have the specialized function of coordinating digestion and respiration. An X-ray barium meal examination showed in the normal breathing state, the contents of the intestine are diffusely semifluid, and air is distributed as bubbles in the dorsal intestine 2 h after feeding. After 5 h, the contents accumulated in the mid and posterior intestine, and gas flowed above the contents as bundles. After 8 h, the intestinal food was basically evacuated. In the intestinal air-breathing restricted group, the contents of the intestine remained diffuse, and a large number of digesta entered and remained in the rectum after 5 h. After the inhibition was relieved, the contents of the rectum were rapidly discharged. Measurement of the intestinal evacuation rate in the intestine showed that the evacuation of the intestinal contents lagged behind that of the normal group in the air-breathing restricted group. Compared to the normal state and inhibited GAB (gastrointestinal air breathing), we could deduce that GAB could promote the movement of the intestine.