Neandertals, the closest evolutionary relatives of present-day humans, lived in large parts of Europe and western Asia before disappearing 30,000 years ago. We present a draft sequence of the Neandertal genome composed of more than 4 billion nucleotides from three individuals. Comparisons of the Neandertal genome to the genomes of five present-day humans from different parts of the world identify a number of genomic regions that may have been affected by positive selection in ancestral modern humans, including genes involved in metabolism and in cognitive and skeletal development. We show that Neandertals shared more genetic variants with present-day humans in Eurasia than with present-day humans in sub-Saharan Africa, suggesting that gene flow from Neandertals into the ancestors of non-Africans occurred before the divergence of Eurasian groups from each other.

Estimating individual genome-wide autozygosity is important both in the identification of recessive disease variants via homozygosity mapping and in the investigation of the effects of genome-wide homozygosity on traits of biomedical importance. Approaches have tended to involve either single-point estimates or rather complex multipoint methods of inferring individual autozygosity, all on the basis of limited marker data. Now, with the availability of high-density genome scans, a multipoint, observational method of estimating individual autozygosity is possible. Using data from a 300,000 SNP panel in 2618 individuals from two isolated and two more-cosmopolitan populations of European origin, we explore the potential of estimating individual autozygosity from data on runs of homozygosity (ROHs). Termed Froh, this is defined as the proportion of the autosomal genome in runs of homozygosity above a specified length. Mean Froh distinguishes clearly between subpopulations classified in terms of grandparental endogamy and population size. With the use of good pedigree data for one of the populations (Orkney), Froh was found to correlate strongly with the inbreeding coefficient estimated from pedigrees (r = 0.86). Using pedigrees to identify individuals with no shared maternal and paternal ancestors in five, and probably at least ten, generations, we show that ROHs measuring up to 4 Mb are common in demonstrably outbred individuals. Given the stochastic variation in ROH number, length, and location and the fact that ROHs are important whether ancient or recent in origin, approaches such as this will provide a more useful description of genomic autozygosity than has hitherto been possible. Estimating individual genome-wide autozygosity is important both in the identification of recessive disease variants via homozygosity mapping and in the investigation of the effects of genome-wide homozygosity on traits of biomedical importance. Approaches have tended to involve either single-point estimates or rather complex multipoint methods of inferring individual autozygosity, all on the basis of limited marker data. Now, with the availability of high-density genome scans, a multipoint, observational method of estimating individual autozygosity is possible. Using data from a 300,000 SNP panel in 2618 individuals from two isolated and two more-cosmopolitan populations of European origin, we explore the potential of estimating individual autozygosity from data on runs of homozygosity (ROHs). Termed Froh, this is defined as the proportion of the autosomal genome in runs of homozygosity above a specified length. Mean Froh distinguishes clearly between subpopulations classified in terms of grandparental endogamy and population size. With the use of good pedigree data for one of the populations (Orkney), Froh was found to correlate strongly with the inbreeding coefficient estimated from pedigrees (r = 0.86). Using pedigrees to identify individuals with no shared maternal and paternal ancestors in five, and probably at least ten, generations, we show that ROHs measuring up to 4 Mb are common in demonstrably outbred individuals. Given the stochastic variation in ROH number, length, and location and the fact that ROHs are important whether ancient or recent in origin, approaches such as this will provide a more useful description of genomic autozygosity than has hitherto been possible.

Revelations from a Vindija Neandertal genome Neandertals clearly interbred with the ancestors of non-African modern humans, but many questions remain about our closest ancient relatives. Prüfer et al. present a 30-fold-coverage genome sequence from 50,000- to 65,000-year-old samples from a Neandertal woman found in Vindija, Croatia, and compared this sequence with genomes obtained from the Altai Neandertal, the Denisovans, and ancient and modern humans (see the Perspective by Bergström and Tyler-Smith). Neandertals likely lived in small groups and had lower genetic diversity than modern humans. The findings increase the number of Neandertal variants identified within populations of modern humans, and they suggest that a larger number of phenotypic and diseaserelated variants with Neandertal ancestry remain in the modern Eurasian gene pool than previously thought. Science , this issue p. 655 ; see also p. 586

Summary

 A complete mitochondrial (mt) genome sequence was reconstructed from a 38,000 year-old Neandertal individual with 8341 mtDNA sequences identified among 4.8 Gb of DNA generated from ∼0.3 g of bone. Analysis of the assembled sequence unequivocally establishes that the Neandertal mtDNA falls outside the variation of extant human mtDNAs, and allows an estimate of the divergence date between the two mtDNA lineages of 660,000 ± 140,000 years. Of the 13 proteins encoded in the mtDNA, subunit 2 of cytochrome c oxidase of the mitochondrial electron transport chain has experienced the largest number of amino acid substitutions in human ancestors since the separation from Neandertals. There is evidence that purifying selection in the Neandertal mtDNA was reduced compared with other primate lineages, suggesting that the effective population size of Neandertals was small.

It is known that there was gene flow from Neanderthals to modern humans around 50,000 years ago; now, analysis of a Neanderthal genome from the Altai Mountains in Siberia reveals evidence of gene flow 100,000 years ago in the other direction—from early modern humans to Neanderthals. Sergi Castellano and colleagues analyse genomic data from Neanderthal and Denisovan modern humans from the Altai Mountains in Siberia and from Neanderthals from Spain and Croatia. Using a Bayesian method for inference of demographic models known as G-PhoCS (Generalized Phylogenetic Coalescent Sampler), the authors obtain preliminary quantitative estimates of previously reported gene flow events between modern and archaic humans. They also report evidence of gene flow from an early modern human population to the ancestors of Neanderthals from the Altai Mountains more than 100,000 years ago, in the opposite direction to the instances of gene flow from Neanderthals to modern humans. It has been shown that Neanderthals contributed genetically to modern humans outside Africa 47,000–65,000 years ago. Here we analyse the genomes of a Neanderthal and a Denisovan from the Altai Mountains in Siberia together with the sequences of chromosome 21 of two Neanderthals from Spain and Croatia. We find that a population that diverged early from other modern humans in Africa contributed genetically to the ancestors of Neanderthals from the Altai Mountains roughly 100,000 years ago. By contrast, we do not detect such a genetic contribution in the Denisovan or the two European Neanderthals. We conclude that in addition to later interbreeding events, the ancestors of Neanderthals from the Altai Mountains and early modern humans met and interbred, possibly in the Near East, many thousands of years earlier than previously thought.

Economic Ancient DNA Sequencing Analysis of ancient DNA is often limited by the availability of ancient material for sequencing. Briggs et al. (p. 318 ; see the news story by Pennisi ) describe a method of ancient DNA sequence retrieval that greatly reduces shotgun sequencing costs while avoiding the many difficulties associated with direct PCR-based approaches. They generated five complete and one near-complete Neandertal mitochondrial DNA genomes, which would have been economically impossible with a simple shotgun approach. Analysis of these genomes shows that Neandertal populations had a much smaller effective population size than modern humans or great apes.

Tracing our ancestors in cave sediments Analysis of DNA from archaic hominids has illuminated human evolution. However, sites where thousand-year-old bones and other remains can be found are relatively rare. Slon et al. wanted to exploit any trace remains that our ancestors left behind. They looked for ancient DNA of hominids and other mammals in cave sediments, even those lacking skeletal remains. They identified mitochondrial DNA from Neandertal and Denisovan individuals in cave sediments at multiple sites. Science , this issue p. 605

Fine structural details of glycans attached to the conserved N-glycosylation site significantly not only affect function of individual immunoglobulin G (IgG) molecules but also mediate inflammation at the systemic level. By analyzing IgG glycosylation in 5,117 individuals from four European populations, we have revealed very complex patterns of changes in IgG glycosylation with age. Several IgG glycans (including FA2B, FA2G2, and FA2BG2) changed considerably with age and the combination of these three glycans can explain up to 58% of variance in chronological age, significantly more than other markers of biological age like telomere lengths. The remaining variance in these glycans strongly correlated with physiological parameters associated with biological age. Thus, IgG glycosylation appears to be closely linked with both chronological and biological ages. Considering the important role of IgG glycans in inflammation, and because the observed changes with age promote inflammation, changes in IgG glycosylation also seem to represent a factor contributing to aging.

The phylogenetic relationships of numerous branches within the core Y-chromosome haplogroup R-M207 support a West Asian origin of haplogroup R1b, its initial differentiation there followed by a rapid spread of one of its sub-clades carrying the M269 mutation to Europe. Here, we present phylogeographically resolved data for 2043 M269-derived Y-chromosomes from 118 West Asian and European populations assessed for the M412 SNP that largely separates the majority of Central and West European R1b lineages from those observed in Eastern Europe, the Circum-Uralic region, the Near East, the Caucasus and Pakistan. Within the M412 dichotomy, the major S116 sub-clade shows a frequency peak in the upper Danube basin and Paris area with declining frequency toward Italy, Iberia, Southern France and British Isles. Although this frequency pattern closely approximates the spread of the Linearbandkeramik (LBK), Neolithic culture, an advent leading to a number of pre-historic cultural developments during the past ≤10 thousand years, more complex pre-Neolithic scenarios remain possible for the L23(xM412) components in Southeast Europe and elsewhere.