Ever since Stephen Paget’s 1889 hypothesis, metastatic organotropism has remained one of cancer’s greatest mysteries. Here we demonstrate that exosomes from mouse and human lung-, liver- and brain-tropic tumour cells fuse preferentially with resident cells at their predicted destination, namely lung fibroblasts and epithelial cells, liver Kupffer cells and brain endothelial cells. We show that tumour-derived exosomes uptaken by organ-specific cells prepare the pre-metastatic niche. Treatment with exosomes from lung-tropic models redirected the metastasis of bone-tropic tumour cells. Exosome proteomics revealed distinct integrin expression patterns, in which the exosomal integrins α6β4 and α6β1 were associated with lung metastasis, while exosomal integrin αvβ5 was linked to liver metastasis. Targeting the integrins α6β4 and αvβ5 decreased exosome uptake, as well as lung and liver metastasis, respectively. We demonstrate that exosome integrin uptake by resident cells activates Src phosphorylation and pro-inflammatory S100 gene expression. Finally, our clinical data indicate that exosomal integrins could be used to predict organ-specific metastasis. Exosomes originating from lung-, liver- and brain-tropic tumour cells are preferentially incorporated by specific resident cells of the target organs, thus preparing the site for metastasis; the expression of distinct combinations of exosomal integrin proteins determines the exosomal targeting to each of the three organs, and blocking these integrins reduces organotropic exosome uptake by the target organs, thereby reducing the likelihood of organotropic metastasis. How do cancer cells choose the next organ to target? David Lyden and colleagues show that extracellular vesicles (exosomes) that originate from tumour cells can preferentially fuse with specific resident cells of the target organs — lung, liver and brain — to prepare the site of metastasis. At a molecular level, expression of distinct combinations of integrin proteins on exosomes seems to mediate their targeting to one of the three organs. By blocking these integrins, the authors could reduce the uptake of the associated exosomes by the target organs and so the likelihood of metastasis. Moreover, the exosomal integrins could be used to predict organ-specific metastasis in cancer patients.

Exosomes can transfer proteins and nucleic acids from one cell to another, altering the phenotype of the recipient cell. In the case of cancer, tumor-derived exosomes have been shown to promote tumor cell proliferation. Now, in a mouse model of melanoma, Peinado et al. report that exosomes derived from highly metastatic tumor cells can influence bone marrow cells, resulting in increased recruitment of provasculogenic bone marrow progenitors to sites of metastasis, increased primary tumor growth and metastatic spread. Tumor-derived exosomes are emerging mediators of tumorigenesis. We explored the function of melanoma-derived exosomes in the formation of primary tumors and metastases in mice and human subjects. Exosomes from highly metastatic melanomas increased the metastatic behavior of primary tumors by permanently 'educating' bone marrow progenitors through the receptor tyrosine kinase MET. Melanoma-derived exosomes also induced vascular leakiness at pre-metastatic sites and reprogrammed bone marrow progenitors toward a pro-vasculogenic phenotype that was positive for c-Kit, the receptor tyrosine kinase Tie2 and Met. Reducing Met expression in exosomes diminished the pro-metastatic behavior of bone marrow cells. Notably, MET expression was elevated in circulating CD45−C-KITlow/+TIE2+ bone marrow progenitors from individuals with metastatic melanoma. RAB1A, RAB5B, RAB7 and RAB27A, regulators of membrane trafficking and exosome formation, were highly expressed in melanoma cells. Rab27A RNA interference decreased exosome production, preventing bone marrow education and reducing, tumor growth and metastasis. In addition, we identified an exosome-specific melanoma signature with prognostic and therapeutic potential comprised of TYRP2, VLA-4, HSP70, an HSP90 isoform and the MET oncoprotein. Our data show that exosome production, transfer and education of bone marrow cells supports tumor growth and metastasis, has prognostic value and offers promise for new therapeutic directions in the metastatic process.

There is an unmet clinical need for improved tissue and liquid biopsy tools for cancer detection. We investigated the proteomic profile of extracellular vesicles and particles (EVPs) in 426 human samples from tissue explants (TEs), plasma, and other bodily fluids. Among traditional exosome markers, CD9, HSPA8, ALIX, and HSP90AB1 represent pan-EVP markers, while ACTB, MSN, and RAP1B are novel pan-EVP markers. To confirm that EVPs are ideal diagnostic tools, we analyzed proteomes of TE- (n = 151) and plasma-derived (n = 120) EVPs. Comparison of TE EVPs identified proteins (e.g., VCAN, TNC, and THBS2) that distinguish tumors from normal tissues with 90% sensitivity/94% specificity. Machine-learning classification of plasma-derived EVP cargo, including immunoglobulins, revealed 95% sensitivity/90% specificity in detecting cancer. Finally, we defined a panel of tumor-type-specific EVP proteins in TEs and plasma, which can classify tumors of unknown primary origin. Thus, EVP proteins can serve as reliable biomarkers for cancer detection and determining cancer type.

PURPOSE Resection of solitary metastases from renal cell carcinoma (RCC) is associated with a 5-year survival rate of 35% to 50%. Selection criteria are not well defined. PATIENTS AND METHODS We retrospectively analyzed our experience with 278 patients with recurrent RCC from 1980 to 1993. RESULTS One hundred forty-one of 278 patients underwent a curative metastectomy for their first recurrence (44% 5-year overall survival [OS] rate), 70 patients underwent noncurative surgery (14% 5-year OS rate), and 67 patients were treated nonsurgically (11% 5-year OS rate). Favorable features for survival were a disease-free interval (DFI) greater than 12 months versus 12 months or less (55% v 9% 5-year OS rate; P < .0001), solitary versus multiple sites of metastases (54% v 29% 5-year OS rate; P < .001), and age younger than 60 years (49% v 35% 5-year OS rate; P < .05). Among 94 patients with a solitary metastasis, lung (n = 50; 54% 5-year OS rate) was more favorable than brain (n = 11; 18% 5-year OS rate; P < .05). Survival rates after curative resection of second and third metastases were not different compared with initial metastectomy (46% and 44%, respectively, v 43% 5-year OS rates; P = nonsignificant). Favorable predictors of survival by multivariate analysis included a single site of first recurrence, curative resection of first metastasis, a long DFI, a solitary site of first metastasis, and a metachronous presentation with recurrence. CONCLUSION Selected patients with recurrent RCC who can undergo a curative resection of their disease have a good opportunity for long-term survival, particularly those with a single site of recurrence and/or a long DFI.