A gene discovered by positional cloning has been identified as the von Hippel-Lindau (VHL) disease tumor suppressor gene. A restriction fragment encompassing the gene showed rearrangements in 28 of 221 VHL kindreds. Eighteen of these rearrangements were due to deletions in the candidate gene, including three large nonoverlapping deletions. Intragenic mutations were detected in cell lines derived from VHL patients and from sporadic renal cell carcinomas. The VHL gene is evolutionarily conserved and encodes two widely expressed transcripts of approximately 6 and 6.5 kilobases. The partial sequence of the inferred gene product shows no homology to other proteins, except for an acidic repeat domain found in the procyclic surface membrane glycoprotein of Trypanosoma brucei .

von Hippel-Lindau disease (VHL) is an inherited neoplastic disease characterized by a predisposition to develop retinal angiomas, central nervous system hemangioblastomas, renal cell carcinomas, pancreatic cysts, and pheochromocytomas. The VHL gene was recently isolated by positional cloning. The cDNA encodes 852 nucleotides in 3 exons. The VHL gene is unrelated to any known gene families. We identified germline mutations in 85/114 (75%) of VHL families. Clinical heterogeneity is a well-known feature of VHL. VHL families were classified into 2 types based on the presence or absence of pheochromocytoma. The types of mutations responsible for VHL without pheochromocytoma (VHL type 1) differed from those responsible for VHL with pheochromocytoma (VHL type 2). Fifty-six % of the mutations responsible for VHL type 1 were microdeletions/insertions, nonsense mutations, or deletions; 96% of the mutations responsible for VHL type 2 were missense mutations. Specific mutations in codon 238 accounted for 43% of the mutations responsible for VHL type 2. The mutations identified in these families will be useful in presymptomatic diagnosis. The identification of mutations associated with phenotypes contributes to the understanding of fundamental genetic mechanisms of VHL disease.