The comparative effectiveness of treatments for prostate cancer that is detected by prostate-specific antigen (PSA) testing remains uncertain.

The most recent summary of the European Association of Urology (EAU) guidelines on prostate cancer (PCa) was published in 2011. To present a summary of the 2013 version of the EAU guidelines on screening, diagnosis, and local treatment with curative intent of clinically organ-confined PCa. A literature review of the new data emerging from 2011 to 2013 has been performed by the EAU PCa guideline group. The guidelines have been updated, and levels of evidence and grades of recommendation have been added to the text based on a systematic review of the literature, which included a search of online databases and bibliographic reviews. A full version of the guidelines is available at the EAU office or online (www.uroweb.org). Current evidence is insufficient to warrant widespread population-based screening by prostate-specific antigen (PSA) for PCa. Systematic prostate biopsies under ultrasound guidance and local anesthesia are the preferred diagnostic method. Active surveillance represents a viable option in men with low-risk PCa and a long life expectancy. A biopsy progression indicates the need for active intervention, whereas the role of PSA doubling time is controversial. In men with locally advanced PCa for whom local therapy is not mandatory, watchful waiting (WW) is a treatment alternative to androgen-deprivation therapy (ADT), with equivalent oncologic efficacy. Active treatment is recommended mostly for patients with localized disease and a long life expectancy, with radical prostatectomy (RP) shown to be superior to WW in prospective randomized trials. Nerve-sparing RP is the approach of choice in organ-confined disease, while neoadjuvant ADT provides no improvement in outcome variables. Radiation therapy should be performed with ≥74 Gy in low-risk PCa and 78 Gy in intermediate- or high-risk PCa. For locally advanced disease, adjuvant ADT for 3 yr results in superior rates for disease-specific and overall survival and is the treatment of choice. Follow-up after local therapy is largely based on PSA and a disease-specific history, with imaging indicated only when symptoms occur. Knowledge in the field of PCa is rapidly changing. These EAU guidelines on PCa summarize the most recent findings and put them into clinical practice. A summary is presented of the 2013 EAU guidelines on screening, diagnosis, and local treatment with curative intent of clinically organ-confined prostate cancer (PCa). Screening continues to be done on an individual basis, in consultation with a physician. Diagnosis is by prostate biopsy. Active surveillance is an option in low-risk PCa and watchful waiting is an alternative to androgen-deprivation therapy in locally advanced PCa not requiring immediate local treatment. Radical prostatectomy is the only surgical option. Radiation therapy can be external or delivered by way of prostate implants. Treatment follow-up is based on the PSA level.

BackgroundLong-term hormone therapy has been the standard of care for advanced prostate cancer since the 1940s. STAMPEDE is a randomised controlled trial using a multiarm, multistage platform design. It recruits men with high-risk, locally advanced, metastatic or recurrent prostate cancer who are starting first-line long-term hormone therapy. We report primary survival results for three research comparisons testing the addition of zoledronic acid, docetaxel, or their combination to standard of care versus standard of care alone.MethodsStandard of care was hormone therapy for at least 2 years; radiotherapy was encouraged for men with N0M0 disease to November, 2011, then mandated; radiotherapy was optional for men with node-positive non-metastatic (N+M0) disease. Stratified randomisation (via minimisation) allocated men 2:1:1:1 to standard of care only (SOC-only; control), standard of care plus zoledronic acid (SOC + ZA), standard of care plus docetaxel (SOC + Doc), or standard of care with both zoledronic acid and docetaxel (SOC + ZA + Doc). Zoledronic acid (4 mg) was given for six 3-weekly cycles, then 4-weekly until 2 years, and docetaxel (75 mg/m2) for six 3-weekly cycles with prednisolone 10 mg daily. There was no blinding to treatment allocation. The primary outcome measure was overall survival. Pairwise comparisons of research versus control had 90% power at 2·5% one-sided α for hazard ratio (HR) 0·75, requiring roughly 400 control arm deaths. Statistical analyses were undertaken with standard log-rank-type methods for time-to-event data, with hazard ratios (HRs) and 95% CIs derived from adjusted Cox models. This trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT00268476) and ControlledTrials.com (ISRCTN78818544).Findings2962 men were randomly assigned to four groups between Oct 5, 2005, and March 31, 2013. Median age was 65 years (IQR 60–71). 1817 (61%) men had M+ disease, 448 (15%) had N+/X M0, and 697 (24%) had N0M0. 165 (6%) men were previously treated with local therapy, and median prostate-specific antigen was 65 ng/mL (IQR 23–184). Median follow-up was 43 months (IQR 30–60). There were 415 deaths in the control group (347 [84%] prostate cancer). Median overall survival was 71 months (IQR 32 to not reached) for SOC-only, not reached (32 to not reached) for SOC + ZA (HR 0·94, 95% CI 0·79–1·11; p=0·450), 81 months (41 to not reached) for SOC + Doc (0·78, 0·66–0·93; p=0·006), and 76 months (39 to not reached) for SOC + ZA + Doc (0·82, 0·69–0·97; p=0·022). There was no evidence of heterogeneity in treatment effect (for any of the treatments) across prespecified subsets. Grade 3–5 adverse events were reported for 399 (32%) patients receiving SOC, 197 (32%) receiving SOC + ZA, 288 (52%) receiving SOC + Doc, and 269 (52%) receiving SOC + ZA + Doc.InterpretationZoledronic acid showed no evidence of survival improvement and should not be part of standard of care for this population. Docetaxel chemotherapy, given at the time of long-term hormone therapy initiation, showed evidence of improved survival accompanied by an increase in adverse events. Docetaxel treatment should become part of standard of care for adequately fit men commencing long-term hormone therapy.FundingCancer Research UK, Medical Research Council, Novartis, Sanofi-Aventis, Pfizer, Janssen, Astellas, NIHR Clinical Research Network, Swiss Group for Clinical Cancer Research.

Our aim was to present a summary of the 2010 version of the European Association of Urology (EAU) guidelines on the screening, diagnosis, and treatment of clinically localised cancer of the prostate (PCa).The working panel performed a literature review of the new data emerging from 2007 to 2010. The guidelines were updated, and level of evidence and grade of recommendation were added to the text based on a systematic review of the literature, which included a search of online databases and bibliographic reviews.A full version is available at the EAU office or Web site (www.uroweb.org). Current evidence is insufficient to warrant widespread population-based screening by prostate-specific antigen (PSA) for PCa. A systematic prostate biopsy under ultrasound guidance and local anaesthesia is the preferred diagnostic method. Active surveillance represents a viable option in men with low-risk PCa and a long life expectancy. PSA doubling time in <3 yr or a biopsy progression indicates the need for active intervention. In men with locally advanced PCa in whom local therapy is not mandatory, watchful waiting (WW) is a treatment alternative to androgen-deprivation therapy (ADT) with equivalent oncologic efficacy. Active treatment is mostly recommended for patients with localised disease and a long life expectancy with radical prostatectomy (RP) shown to be superior to WW in a prospective randomised trial. Nerve-sparing RP represents the approach of choice in organ-confined disease; neoadjuvant androgen deprivation demonstrates no improvement of outcome variables. Radiation therapy should be performed with at least 74 Gy and 78 Gy in low-risk and intermediate/high-risk PCa, respectively. For locally advanced disease, adjuvant ADT for 3 yr results in superior disease-specific and overall survival rates and represents the treatment of choice. Follow-up after local therapy is largely based on PSA, and a disease-specific history with imaging is indicated only when symptoms occur.The knowledge in the field of PCa is rapidly changing. These EAU guidelines on PCa summarise the most recent findings and put them into clinical practice.

Abiraterone acetate plus prednisolone improves survival in men with relapsed prostate cancer. We assessed the effect of this combination in men starting long-term androgen-deprivation therapy (ADT), using a multigroup, multistage trial design.

To present a summary of the 2016 version of the European Association of Urology (EAU) – European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) – International Society of Geriatric Oncology (SIOG) Guidelines on the treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer (CRPC). The working panel performed a literature review of the new data (2013–2015). The guidelines were updated, and the levels of evidence and/or grades of recommendation were added based on a systematic review of the literature. Relapse after local therapy is defined by a rising prostate-specific antigen (PSA) level >0.2 ng/ml following radical prostatectomy (RP) and >2 ng/ml above the nadir after radiation therapy (RT). 11C-choline positron emission tomography/computed tomography is of limited importance if PSA is <1.0 ng/ml; bone scans and computed tomography can be omitted unless PSA is >10 ng/ml. Multiparametric magnetic resonance imaging and biopsy are important to assess biochemical failure following RT. Therapy for PSA relapse after RP includes salvage RT at PSA levels <0.5 ng/ml and salvage RP, high-intensity focused ultrasound, cryosurgical ablation or salvage brachytherapy of the prostate in radiation failures. Androgen deprivation therapy (ADT) remains the basis for treatment of men with metastatic prostate cancer (PCa). However, docetaxel combined with ADT should be considered the standard of care for men with metastases at first presentation, provided they are fit enough to receive the drug. Follow-up of ADT should include analysis of PSA, testosterone levels, and screening for cardiovascular disease and metabolic syndrome. Level 1 evidence for the treatment of metastatic CRPC (mCRPC) includes, abiraterone acetate plus prednisone (AA/P), enzalutamide, radium 223 (Ra 223), docetaxel at 75 mg/m2 every 3 wk and sipuleucel-T. Cabazitaxel, AA/P, enzalutamide, and radium are approved for second-line treatment of CRPC following docetaxel. Zoledronic acid and denosumab can be used in men with mCRPC and osseous metastases to prevent skeletal-related complications. The knowledge in the field of advanced and metastatic PCa and CRPC is changing rapidly. The 2016 EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on PCa summarise the most recent findings and advice for use in clinical practice. These PCa guidelines are the first endorsed by the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology and the International Society of Geriatric Oncology and reflect the multidisciplinary nature of PCa management. A full version is available from the EAU office or online (http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/). In men with a rise in their PSA levels after prior local treatment for prostate cancer only, it is important to balance overtreatment against further progression of the disease since survival and quality of life may never be affected in many of these patients. For patients diagnosed with metastatic castrate-resistant prostate cancer, several new drugs have become available which may provide a clear survival benefit but the optimal choice will have to be made on an individual basis.

Robust data on patient-reported outcome measures comparing treatments for clinically localized prostate cancer are lacking. We investigated the effects of active monitoring, radical prostatectomy, and radical radiotherapy with hormones on patient-reported outcomes.

BackgroundBased on previous findings, we hypothesised that radiotherapy to the prostate would improve overall survival in men with metastatic prostate cancer, and that the benefit would be greatest in patients with a low metastatic burden. We aimed to compare standard of care for metastatic prostate cancer, with and without radiotherapy.MethodsWe did a randomised controlled phase 3 trial at 117 hospitals in Switzerland and the UK. Eligible patients had newly diagnosed metastatic prostate cancer. We randomly allocated patients open-label in a 1:1 ratio to standard of care (control group) or standard of care and radiotherapy (radiotherapy group). Randomisation was stratified by hospital, age at randomisation, nodal involvement, WHO performance status, planned androgen deprivation therapy, planned docetaxel use (from December, 2015), and regular aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drug use. Standard of care was lifelong androgen deprivation therapy, with up-front docetaxel permitted from December, 2015. Men allocated radiotherapy received either a daily (55 Gy in 20 fractions over 4 weeks) or weekly (36 Gy in six fractions over 6 weeks) schedule that was nominated before randomisation. The primary outcome was overall survival, measured as the number of deaths; this analysis had 90% power with a one-sided α of 2·5% for a hazard ratio (HR) of 0·75. Secondary outcomes were failure-free survival, progression-free survival, metastatic progression-free survival, prostate cancer-specific survival, and symptomatic local event-free survival. Analyses used Cox proportional hazards and flexible parametric models, adjusted for stratification factors. The primary outcome analysis was by intention to treat. Two prespecified subgroup analyses tested the effects of prostate radiotherapy by baseline metastatic burden and radiotherapy schedule. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00268476.FindingsBetween Jan 22, 2013, and Sept 2, 2016, 2061 men underwent randomisation, 1029 were allocated the control and 1032 radiotherapy. Allocated groups were balanced, with a median age of 68 years (IQR 63–73) and median amount of prostate-specific antigen of 97 ng/mL (33–315). 367 (18%) patients received early docetaxel. 1082 (52%) participants nominated the daily radiotherapy schedule before randomisation and 979 (48%) the weekly schedule. 819 (40%) men had a low metastatic burden, 1120 (54%) had a high metastatic burden, and the metastatic burden was unknown for 122 (6%). Radiotherapy improved failure-free survival (HR 0·76, 95% CI 0·68–0·84; p<0·0001) but not overall survival (0·92, 0·80–1·06; p=0·266). Radiotherapy was well tolerated, with 48 (5%) adverse events (Radiation Therapy Oncology Group grade 3–4) reported during radiotherapy and 37 (4%) after radiotherapy. The proportion reporting at least one severe adverse event (Common Terminology Criteria for Adverse Events grade 3 or worse) was similar by treatment group in the safety population (398 [38%] with control and 380 [39%] with radiotherapy).InterpretationRadiotherapy to the prostate did not improve overall survival for unselected patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer.FundingCancer Research UK, UK Medical Research Council, Swiss Group for Clinical Cancer Research, Astellas, Clovis Oncology, Janssen, Novartis, Pfizer, and Sanofi-Aventis.

Abstract There is a growing interest in the cell–cell communication roles in cancer mediated by secreted vesicles termed exosomes. In this study, we examined whether exosomes produced by cancer cells could transmit information to normal stromal fibroblasts and trigger a cellular response. We found that some cancer-derived exosomes could trigger elevated α-smooth muscle actin expression and other changes consistent with the process of fibroblast differentiation into myofibroblasts. We show that TGF-β is expressed at the exosome surface in association with the transmembrane proteoglycan betaglycan. Although existing in a latent state, this complex was fully functional in eliciting SMAD-dependent signaling. Inhibiting either signaling or betaglycan expression attenuated differentiation. While the kinetics and overall magnitude of the response were similar to that achieved with soluble TGF-β, we identified important qualitative differences unique to the exosomal route of TGF-β delivery, as exemplified by a significant elevation in fibroblast FGF2 production. This hitherto unknown trigger for instigating cellular differentiation in a distinctive manner has major implications for mechanisms underlying cancer-recruited stroma, fibrotic diseases, and wound-healing responses. Cancer Res; 70(23); 9621–30. ©2010 AACR.