Talimogene laherparepvec (T-VEC) is a herpes simplex virus type 1-derived oncolytic immunotherapy designed to selectively replicate within tumors and produce granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) to enhance systemic antitumor immune responses. T-VEC was compared with GM-CSF in patients with unresected stage IIIB to IV melanoma in a randomized open-label phase III trial.Patients with injectable melanoma that was not surgically resectable were randomly assigned at a two-to-one ratio to intralesional T-VEC or subcutaneous GM-CSF. The primary end point was durable response rate (DRR; objective response lasting continuously ≥ 6 months) per independent assessment. Key secondary end points included overall survival (OS) and overall response rate.Among 436 patients randomly assigned, DRR was significantly higher with T-VEC (16.3%; 95% CI, 12.1% to 20.5%) than GM-CSF (2.1%; 95% CI, 0% to 4.5%]; odds ratio, 8.9; P < .001). Overall response rate was also higher in the T-VEC arm (26.4%; 95% CI, 21.4% to 31.5% v 5.7%; 95% CI, 1.9% to 9.5%). Median OS was 23.3 months (95% CI, 19.5 to 29.6 months) with T-VEC and 18.9 months (95% CI, 16.0 to 23.7 months) with GM-CSF (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.62 to 1.00; P = .051). T-VEC efficacy was most pronounced in patients with stage IIIB, IIIC, or IVM1a disease and in patients with treatment-naive disease. The most common adverse events (AEs) with T-VEC were fatigue, chills, and pyrexia. The only grade 3 or 4 AE occurring in ≥ 2% of T-VEC-treated patients was cellulitis (2.1%). No fatal treatment-related AEs occurred.T-VEC is the first oncolytic immunotherapy to demonstrate therapeutic benefit against melanoma in a phase III clinical trial. T-VEC was well tolerated and resulted in a higher DRR (P < .001) and longer median OS (P = .051), particularly in untreated patients or those with stage IIIB, IIIC, or IVM1a disease. T-VEC represents a novel potential therapy for patients with metastatic melanoma.

Abstract Purpose: Gene expression analysis identifies several breast cancer subtypes. We examined the relationship of neoadjuvant chemotherapy response to outcome among these breast cancer subtypes. Experimental Design: We used immunohistochemical profiles [human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+)/hormone receptor–negative for HER2+/estrogen receptor–negative (ER−), hormone receptor and HER2− for basal-like, hormone receptor–positive for luminal] to subtype a prospectively maintained data set of patients with breast cancer treated with neoadjuvant anthracycline-based (doxorubicin plus cyclophosphamide, AC) chemotherapy. We analyzed each subtype for clinical and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy and examined the relationship of response to distant disease–free survival and overall survival. Results: Of the 107 patients tested, 34 (32%) were basal-like, 11 (10%) were HER2+/ER−, and 62 (58%) were luminal. After neoadjuvant AC, 75% received subsequent chemotherapy and all received endocrine therapy if hormone receptor–positive. The chemotherapy regimen and pretreatment stage did not differ by subtype. Clinical response to AC was higher among the HER2+/ER− (70%) and basal-like (85%) than the luminal subtypes (47%; P &lt; 0.0001). Pathologic complete response occurred in 36% of HER2+/ER−, 27% of basal-like, and 7% of luminal subtypes (P = 0.01). Despite initial chemosensitivity, patients with the basal-like and HER2+/ER− subtypes had worse distant disease–free survival (P = 0.04) and overall survival (P = 0.02) than those with the luminal subtypes. Regardless of subtype, only 2 of 17 patients with pathologic complete response relapsed. The worse outcome among basal-like and HER+/ER− subtypes was due to higher relapse among those with residual disease (P = 0.003). Conclusions: Basal-like and HER2+/ER− subtypes are more sensitive to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy than luminal breast cancers. Patients that had pathologic complete response to chemotherapy had a good prognosis regardless of subtype. The poorer prognosis of basal-like and HER2+/ER− breast cancers could be explained by a higher likelihood of relapse in those patients in whom pathologic complete response was not achieved.

Purpose Amplifications and mutations in the KIT proto-oncogene in subsets of melanomas provide therapeutic opportunities. Patients and Methods We conducted a multicenter phase II trial of imatinib in metastatic mucosal, acral, or chronically sun-damaged (CSD) melanoma with KIT amplifications and/or mutations. Patients received imatinib 400 mg once per day or 400 mg twice per day if there was no initial response. Dose reductions were permitted for treatment-related toxicities. Additional oncogene mutation screening was performed by mass spectroscopy. Results Twenty-five patients were enrolled (24 evaluable). Eight patients (33%) had tumors with KIT mutations, 11 (46%) with KIT amplifications, and five (21%) with both. Median follow-up was 10.6 months (range, 3.7 to 27.1 months). Best overall response rate (BORR) was 29% (21% excluding nonconfirmed responses) with a two-stage 95% CI of 13% to 51%. BORR was significantly greater than the hypothesized null of 5% and statistically significantly different by mutation status (7 of 13 or 54% KIT mutated v 0% KIT amplified only). There were no statistical differences in rates of progression or survival by mutation status or by melanoma site. The overall disease control rate was 50% but varied significantly by KIT mutation status (77% mutated v 18% amplified). Four patients harbored pretreatment NRAS mutations, and one patient acquired increased KIT amplification after treatment. Conclusion Melanomas that arise on mucosal, acral, or CSD skin should be assessed for KIT mutations. Imatinib can be effective when tumors harbor KIT mutations, but not if KIT is amplified only. NRAS mutations and KIT copy number gain may be mechanisms of therapeutic resistance to imatinib.

Purpose We evaluated the combination of talimogene laherparepvec plus ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma in a phase II study. To our knowledge, this was the first randomized trial to evaluate addition of an oncolytic virus to a checkpoint inhibitor. Methods Patients with unresectable stages IIIB to IV melanoma, with no more than one prior therapy if BRAF wild-type, no more than two prior therapies if BRAF mutant, measurable/injectable disease, and without symptomatic autoimmunity or clinically significant immunosuppression were randomly assigned 1:1 to receive talimogene laherparepvec plus ipilimumab or ipilimumab alone. Talimogene laherparepvec treatment began in week 1 (first dose, ≤ 4 mL × 10 6 plaque-forming units/mL; after 3 weeks, ≤ 4 mL × 10 8 plaque-forming units/mL every 2 weeks). Ipilimumab (3 mg/kg every 3 weeks; up to four doses) began week 1 in the ipilimumab alone arm and week 6 in the combination arm. The primary end point was objective response rate evaluated by investigators per immune-related response criteria. Results One hundred ninety-eight patients were randomly assigned to talimogene laherparepvec plus ipilimumab (n = 98), or ipilimumab alone (n = 100). Thirty-eight patients (39%) in the combination arm and 18 patients (18%) in the ipilimumab arm had an objective response (odds ratio, 2.9; 95% CI, 1.5 to 5.5; P = .002). Responses were not limited to injected lesions; visceral lesion decreases were observed in 52% of patients in the combination arm and 23% of patients in the ipilimumab arm. Frequently occurring adverse events (AEs) included fatigue (combination, 59%; ipilimumab alone, 42%), chills (combination, 53%; ipilimumab alone, 3%), and diarrhea (combination, 42%; ipilimumab alone, 35%). Incidence of grade ≥ 3 AEs was 45% and 35%, respectively. Three patients in the combination arm had fatal AEs; none were treatment related. Conclusion The study met its primary end point; the objective response rate was significantly higher with talimogene laherparepvec plus ipilimumab versus ipilimumab alone. These data indicate that the combination has greater antitumor activity without additional safety concerns versus ipilimumab.

Background

 Talimogene laherparepvec is an oncolytic immunotherapy approved in the US, Europe, Australia and Switzerland. We report the final planned analysis of OPTiM, a randomized open-label phase III trial in patients with unresectable stage IIIB–IVM1c melanoma. 

Methods

 Patients were randomized 2:1 to receive intratumoral talimogene laherparepvec or subcutaneous recombinant GM-CSF. In addition to overall survival (OS), durable response rate (DRR), objective response rate (ORR), complete responses (CR), and safety are also reported. All final analyses are considered to be descriptive and treatment responses were assessed by the investigators. 

Results

 Of 436 patients in the intent-to-treat population, 295 were allocated to talimogene laherparepvec and 141 to GM-CSF. Median follow-up in the final OS analysis was 49 months. Median OS was 23.3 months (95% confidence interval [CI], 19.5–29.6) and 18.9 months (95% CI, 16.0–23.7) in the talimogene laherparepvec and GM-CSF arms, respectively (unstratified hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.62–1.00; p = 0.0494 [descriptive]). DRR was 19.0 and 1.4% (unadjusted odds ratio, 16.6; 95% CI, 4.0–69.2; p < 0.0001); ORR was 31.5 and 6.4%. Fifty (16.9%) and 1 (0.7%) patient in the talimogene laherparepvec and GM-CSF arms, respectively, achieved CR. In talimogene laherparepvec-treated patients, median time to CR was 8.6 months; median CR duration was not reached. Among patients with a CR, 88.5% were estimated to survive at a 5-year landmark analysis. Talimogene laherparepvec efficacy was more pronounced in stage IIIB–IVM1a melanoma as already described in the primary analysis. The safety reporting was consistent with the primary OPTiM analysis. 

Conclusions

 In this final planned OPTiM analysis, talimogene laherparepvec continued to result in improved longer-term efficacy versus GM-CSF and remained well tolerated. The final analysis also confirms that talimogene laherparepvec was associated with durable CRs that were associated with prolonged survival. 

Trial registration

 ClinicalTrials.gov identifier: NCT00769704.

Talimogene laherparepvec (T-VEC) is an oncolytic immunotherapy designed to induce tumor regression of injected lesions through direct lytic effects, and of uninjected lesions through induction of systemic antitumor immunity. In this study, we describe the patterns and time course of response to T-VEC from the phase III OPTiM trial of 436 patients with unresected stages IIIB–IV melanoma. Lesion-level response analyses were performed based on the type of lesion (injected or uninjected cutaneous, subcutaneous, or nodal lesions; or visceral lesions [uninjected]), and the best percentage change from baseline of the sum of products of the longest diameters was calculated. Patients randomized to T-VEC (n = 295) who experienced a durable response (continuous partial or complete response for ≥6 months) were evaluated for progression prior to response (PPR), defined as the appearance of a new lesion or >25 % increase in total baseline tumor area. T-VEC resulted in a decrease in size by ≥50 % in 64 % of injected lesions (N = 2116), 34 % of uninjected non-visceral lesions (N = 981), and 15 % of visceral lesions (N = 177). Complete resolution of lesions occurred in 47 % of injected lesions, 22 % of uninjected non-visceral lesions, and 9 % of visceral lesions. Of 48 patients with durable responses, 23 (48 %) experienced PPR, including 14 who developed new lesions only. No difference in overall survival was observed, and median duration of response was not reached in patients with PPR versus those without PPR. Responses in uninjected lesions provide validation of T-VEC-induced systemic immunotherapeutic effects against melanoma. PPR did not negatively impact the clinical effectiveness of T-VEC.

Elesclomol, an investigational first-in-class compound, induces oxidative stress, triggers mitochondrial-induced apoptosis in cancer cells, and shows synergy with taxanes in tumor models. Following completion of a phase II trial of elesclomol in combination with paclitaxel that met its primary end point of progression-free survival (PFS), this randomized, double-blind, controlled phase III study was conducted to confirm the efficacy and tolerability of elesclomol in combination with paclitaxel versus paclitaxel alone in patients with advanced melanoma.Patients with stage IV chemotherapy-naive melanoma (n = 651) were randomly assigned 1:1 to paclitaxel 80 mg/m(2) either alone or in combination with elesclomol 213 mg/m(2) administered weekly for 3 weeks of a 4-week cycle. Patients were stratified by prior systemic treatment, M1 subclass, and baseline lactate dehydrogenase (LDH) levels. The primary end point was PFS.The study did not achieve its PFS end point (hazard ratio, 0.89; P = .23). The study was stopped when an early overall survival data analysis indicated an imbalance in total deaths favoring paclitaxel, predominantly in patients with high LDH levels. A prospectively defined subgroup analysis revealed a statistically significant improvement in median PFS for the combination in patients with normal baseline LDH.The addition of elesclomol to paclitaxel did not significantly improve PFS in unselected patients with advanced melanoma. The association between baseline LDH and clinical outcomes suggests that LDH may be a predictive factor for treatment with this combination, consistent with recent findings on the association between elesclomol anticancer activity and cellular metabolic state.