Several lines of evidence point to genetic involvement in autism spectrum disorders (ASDs), neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders characterized by impaired verbal communication and social interaction. The clinical and genetic complexities of the condition make it difficult to identify susceptibility factors, but two related studies now present robust evidence for a genetic involvement. The first, a genome-wide association study, identifies six single-nucleotide polymorphisms strongly associated with autism. These variants lie between two genes encoding neuronal cell-adhesion molecules (cadherins 9 and 10), suggesting possible involvement in ASD pathogenesis. The second study used copy number variation screens to identify genetic variants in two major gene pathways in children with ASDs. The changes are in the ubiquitin pathway, which has previously been associated with neurological disease, and in genes for neuronal cell-adhesion molecules. Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders characterized by impairments in social and communication skills. Accumulating evidence suggests a genetic component to ASDs, and here a two-stage, genome-wide approach is used to identify candidate genomic loci enriched in ASD cases. The majority of these loci are found to be involved in neuronal adhesion and ubiquitin degradation, suggesting novel susceptibility mechanisms. Autism spectrum disorders (ASDs) are childhood neurodevelopmental disorders with complex genetic origins1,2,3,4. Previous studies focusing on candidate genes or genomic regions have identified several copy number variations (CNVs) that are associated with an increased risk of ASDs5,6,7,8,9. Here we present the results from a whole-genome CNV study on a cohort of 859 ASD cases and 1,409 healthy children of European ancestry who were genotyped with ∼550,000 single nucleotide polymorphism markers, in an attempt to comprehensively identify CNVs conferring susceptibility to ASDs. Positive findings were evaluated in an independent cohort of 1,336 ASD cases and 1,110 controls of European ancestry. Besides previously reported ASD candidate genes, such as NRXN1 (ref. 10) and CNTN4 (refs 11, 12), several new susceptibility genes encoding neuronal cell-adhesion molecules, including NLGN1 and ASTN2, were enriched with CNVs in ASD cases compared to controls (P = 9.5 × 10-3). Furthermore, CNVs within or surrounding genes involved in the ubiquitin pathways, including UBE3A, PARK2, RFWD2 and FBXO40, were affected by CNVs not observed in controls (P = 3.3 × 10-3). We also identified duplications 55 kilobases upstream of complementary DNA AK123120 (P = 3.6 × 10-6). Although these variants may be individually rare, they target genes involved in neuronal cell-adhesion or ubiquitin degradation, indicating that these two important gene networks expressed within the central nervous system may contribute to the genetic susceptibility of ASD.

Autism spectrum disorders (ASDs) are common, heritable neurodevelopmental conditions. The genetic architecture of ASDs is complex, requiring large samples to overcome heterogeneity. Here we broaden coverage and sample size relative to other studies of ASDs by using Affymetrix 10K SNP arrays and 1,181 families with at least two affected individuals, performing the largest linkage scan to date while also analyzing copy number variation in these families. Linkage and copy number variation analyses implicate chromosome 11p12–p13 and neurexins, respectively, among other candidate loci. Neurexins team with previously implicated neuroligins for glutamatergic synaptogenesis, highlighting glutamate-related genes as promising candidates for contributing to ASDs.

Autism spectrum disorders (ASDs) represent a group of childhood neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders characterized by deficits in verbal communication, impairment of social interaction, and restricted and repetitive patterns of interests and behaviour. To identify common genetic risk factors underlying ASDs, here we present the results of genome-wide association studies on a cohort of 780 families (3,101 subjects) with affected children, and a second cohort of 1,204 affected subjects and 6,491 control subjects, all of whom were of European ancestry. Six single nucleotide polymorphisms between cadherin 10 (CDH10) and cadherin 9 (CDH9)—two genes encoding neuronal cell-adhesion molecules—revealed strong association signals, with the most significant SNP being rs4307059 (P = 3.4 × 10-8, odds ratio = 1.19). These signals were replicated in two independent cohorts, with combined P values ranging from 7.4 × 10-8 to 2.1 × 10-10. Our results implicate neuronal cell-adhesion molecules in the pathogenesis of ASDs, and represent, to our knowledge, the first demonstration of genome-wide significant association of common variants with susceptibility to ASDs. Several lines of evidence point to genetic involvement in autism spectrum disorders (ASDs), neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders characterized by impaired verbal communication and social interaction. The clinical and genetic complexities of the condition make it difficult to identify susceptibility factors, but two related studies now present robust evidence for a genetic involvement. The first, a genome-wide association study, identifies six single-nucleotide polymorphisms strongly associated with autism. These variants lie between two genes encoding neuronal cell-adhesion molecules (cadherins 9 and 10), suggesting possible involvement in ASD pathogenesis. The second study used copy number variation screens to identify genetic variants in two major gene pathways in children with ASDs. The changes are in the ubiquitin pathway, which has previously been associated with neurological disease, and in genes for neuronal cell-adhesion molecules. Although structural variation has been previously associated with autism spectrum disorders, this study reports a genome-wide significant association of common variants with susceptibility to this disorder group. The results implicate neuronal cell-adhesion molecules in the pathogenesis of this group of neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders.

Although autism is a highly heritable neurodevelopmental disorder, attempts to identify specific susceptibility genes have thus far met with limited success. Genome-wide association studies using half a million or more markers, particularly those with very large sample sizes achieved through meta-analysis, have shown great success in mapping genes for other complex genetic traits. Consequently, we initiated a linkage and association mapping study using half a million genome-wide single nucleotide polymorphisms (SNPs) in a common set of 1,031 multiplex autism families (1,553 affected offspring). We identified regions of suggestive and significant linkage on chromosomes 6q27 and 20p13, respectively. Initial analysis did not yield genome-wide significant associations; however, genotyping of top hits in additional families revealed an SNP on chromosome 5p15 (between SEMA5A and TAS2R1) that was significantly associated with autism (P = 2 x 10(-7)). We also demonstrated that expression of SEMA5A is reduced in brains from autistic patients, further implicating SEMA5A as an autism susceptibility gene. The linkage regions reported here provide targets for rare variation screening whereas the discovery of a single novel association demonstrates the action of common variants.

The corpus callosum is the largest commissural white matter pathway that connects the hemispheres of the human brain. In this study, diffusion tensor imaging (DTI) was performed on subject groups with high-functioning autism and controls matched for age, handedness, IQ, and head size. DTI and volumetric measurements of the total corpus callosum and subregions (genu, body and splenium) were made and compared between groups. The results showed that there were significant differences in volume, fractional anisotropy, mean diffusivity, and radial diffusivity between groups. These group differences appeared to be driven by a subgroup of the autism group that had small corpus callosum volumes, high mean diffusivity, low anisotropy, and increased radial diffusivity. This subgroup had significantly lower performance IQ measures than either the other individuals with autism or the control subjects. Measurements of radial diffusivity also appeared to be correlated with processing speed measured during the performance IQ tests. The subgroup of autism subjects with high mean diffusivity and low fractional anisotropy appeared to cluster with the highest radial diffusivities and slowest processing speeds. These results suggest that the microstructure of the corpus callosum is affected in autism, which may be related to nonverbal cognitive performance.

Importance

 Tourette syndrome (TS) is characterized by high rates of psychiatric comorbidity; however, few studies have fully characterized these comorbidities. Furthermore, most studies have included relatively few participants (<200), and none has examined the ages of highest risk for each TS-associated comorbidity or their etiologic relationship to TS. 

Objective

 To characterize the lifetime prevalence, clinical associations, ages of highest risk, and etiology of psychiatric comorbidity among individuals with TS. 

Design, Setting, and Participants

 Cross-sectional structured diagnostic interviews conducted between April 1, 1992, and December 31, 2008, of participants with TS (n = 1374) and TS-unaffected family members (n = 1142). 

Main Outcomes and Measures

 Lifetime prevalence of comorbidDSM-IV-TRdisorders, their heritabilities, ages of maximal risk, and associations with symptom severity, age at onset, and parental psychiatric history. 

Results

 The lifetime prevalence of any psychiatric comorbidity among individuals with TS was 85.7%; 57.7% of the population had 2 or more psychiatric disorders. The mean (SD) number of lifetime comorbid diagnoses was 2.1 (1.6); the mean number was 0.9 (1.3) when obsessive-compulsive disorder (OCD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) were excluded, and 72.1% of the individuals met the criteria for OCD or ADHD. Other disorders, including mood, anxiety, and disruptive behavior, each occurred in approximately 30% of the participants. The age of greatest risk for the onset of most comorbid psychiatric disorders was between 4 and 10 years, with the exception of eating and substance use disorders, which began in adolescence (interquartile range, 15-19 years for both). Tourette syndrome was associated with increased risk of anxiety (odds ratio [OR], 1.4; 95% CI, 1.0-1.9;P = .04) and decreased risk of substance use disorders (OR, 0.6; 95% CI, 0.3-0.9;P = .02) independent from comorbid OCD and ADHD; however, high rates of mood disorders among participants with TS (29.8%) may be accounted for by comorbid OCD (OR, 3.7; 95% CI, 2.9-4.8;P < .001). Parental history of ADHD was associated with a higher burden of non-OCD, non-ADHD comorbid psychiatric disorders (OR, 1.86; 95% CI, 1.32-2.61;P < .001). Genetic correlations between TS and mood (RhoG, 0.47), anxiety (RhoG, 0.35), and disruptive behavior disorders (RhoG, 0.48), may be accounted for by ADHD and, for mood disorders, by OCD. 

Conclusions and Relevance

 This study is, to our knowledge, the most comprehensive of its kind. It confirms the belief that psychiatric comorbidities are common among individuals with TS, demonstrates that most comorbidities begin early in life, and indicates that certain comorbidities may be mediated by the presence of comorbid OCD or ADHD. In addition, genetic analyses suggest that some comorbidities may be more biologically related to OCD and/or ADHD rather than to TS.

Although autism spectrum disorders (ASDs) have a substantial genetic basis, most of the known genetic risk has been traced to rare variants, principally copy number variants (CNVs). To identify common risk variation, the Autism Genome Project (AGP) Consortium genotyped 1558 rigorously defined ASD families for 1 million single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and analyzed these SNP genotypes for association with ASD. In one of four primary association analyses, the association signal for marker rs4141463, located within MACROD2, crossed the genome-wide association significance threshold of P < 5 × 10−8. When a smaller replication sample was analyzed, the risk allele at rs4141463 was again over-transmitted; yet, consistent with the winner's curse, its effect size in the replication sample was much smaller; and, for the combined samples, the association signal barely fell below the P < 5 × 10−8 threshold. Exploratory analyses of phenotypic subtypes yielded no significant associations after correction for multiple testing. They did, however, yield strong signals within several genes, KIAA0564, PLD5, POU6F2, ST8SIA2 and TAF1C.

This study used information processing paradigms to provide a detailed examination of executive function abilities in autism. The performance of non-retarded autistic children was compared with that of two matched control groups, one with Tourette Syndrome and the other developmentally normal. Autistic subjects performed as well as controls on tasks requiring global-local processing and inhibition of neutral responses. In contrast to both control groups, however, the autistic sample was significantly impaired on a measure of cognitive flexibility. The performance of children with Tourette Syndrome did not differ from that of normal controls on any task. These results refine our knowledge about executive dysfunction in autism and suggest a new conceptual framework and general method for investigating the cognitive underpinnings of neurodevelopmental disorders.

Abstract Previous studies found substantial variability in adult outcome for people with autism whose cognitive functioning was within the near‐average and average ranges. This study examined adult outcome for 41 such individuals (38 men and 3 women) originally identified through an epidemiological survey of autism in Utah. Mean age at the time of their previous cognitive assessment was 7.2 years (SD=4.1, range=3.1–25.9 years) and at follow‐up was 32.5 years (SD=5.7 years, range=22.3–46.4 years). Outcome measures included standardized assessments of diagnostic status, cognitive ability, and adaptive behavior. Additional information collected concerned demographic variables, indicators of independence, social relationships, medical and psychiatric conditions, and social service use. Outcomes for this sample were better than outcomes described in previous work on individuals with similar cognitive functioning. For example, half of the participants were rated as “Very Good” or “Good” on a global outcome measure. As in previous studies, there was considerable variability in measured cognitive ability over time. Over half of the sample had large gains or losses of cognitive ability of greater than 1 standard deviation. Cognitive gain was associated with better outcome, as was better adaptive functioning. While all participants had baseline IQs in the nonimpaired range, there was limited evidence to support the use of other early childhood variables to predict adult outcome.