Treatment with the direct thrombin inhibitor bivalirudin, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, results in similar suppression of ischemia while reducing hemorrhagic complications in patients with stable angina and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who are undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). The safety and efficacy of bivalirudin in high-risk patients are unknown.We randomly assigned 3602 patients with ST-segment elevation myocardial infarction who presented within 12 hours after the onset of symptoms and who were undergoing primary PCI to treatment with heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor or to treatment with bivalirudin alone. The two primary end points of the study were major bleeding and combined adverse clinical events, defined as the combination of major bleeding or major adverse cardiovascular events, including death, reinfarction, target-vessel revascularization for ischemia, and stroke (hereinafter referred to as net adverse clinical events) within 30 days.Anticoagulation with bivalirudin alone, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, resulted in a reduced 30-day rate of net adverse clinical events (9.2% vs. 12.1%; relative risk, 0.76; 95% confidence interval [CI] 0.63 to 0.92; P=0.005), owing to a lower rate of major bleeding (4.9% vs. 8.3%; relative risk, 0.60; 95% CI, 0.46 to 0.77; P<0.001). There was an increased risk of acute stent thrombosis within 24 hours in the bivalirudin group, but no significant increase was present by 30 days. Treatment with bivalirudin alone, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, resulted in significantly lower 30-day rates of death from cardiac causes (1.8% vs. 2.9%; relative risk, 0.62; 95% CI, 0.40 to 0.95; P=0.03) and death from all causes (2.1% vs. 3.1%; relative risk, 0.66; 95% CI, 0.44 to 1.00; P=0.047).In patients with ST-segment elevation myocardial infarction who are undergoing primary PCI, anticoagulation with bivalirudin alone, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, results in significantly reduced 30-day rates of major bleeding and net adverse clinical events. (ClinicalTrials.gov number, NCT00433966 [ClinicalTrials.gov].).

The frequency and potential differences between patients with apical ("typical") and midventricular ("atypical") ballooning have not been described.Consecutive patients with the diagnosis of a troponin-positive acute coronary syndrome (ACS) were prospectively included into a registry (n = 3,265). Of those, 2,944 patients underwent left-heart catheterization and form the study population. Demographic, clinical, and angiographic data including assessment of microvascular dysfunction (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] blush grade, corrected TIMI frame count), as well as clinical outcome were assessed in all patients.In patients with troponin-positive ACS, the frequency of transient cardiomyopathy was 1.2% (35 of 2,944 patients). Typical apical wall motion abnormality was observed in 21 of 35 patients (60%), as compared to an atypical (midventricular) pattern in 14 of 35 patients (40%). Both groups did not differ regarding demographic, clinical, laboratory, or angiographic parameters. Scintigraphy and PET studies were performed in 17 of 35 patients (49%) with transient cardiomyopathy, and showed a strong correlation between location of wall motion abnormality and myocardial metabolism defects, with a significantly higher apical decrease in glucose uptake in patients with a typical pattern.Transient cardiomyopathy affects approximately 1% of patients with a troponin-positive ACS. A typical apical wall motion abnormality is seen in only 60% of patients. Transient cardiomyopathy, also termed Tako-Tsubo cardiomyopathy, therefore should no longer be regarded as an exclusively apical ballooning syndrome, but rather a transient left ventricular dysfunction syndrome with an apical or midventricular pattern of wall motion abnormality.

Summary

Background

 Primary results of the HORIZONS-AMI trial have been previously reported. In this final report, we aimed to assess 3-year outcomes. 

Methods

 HORIZONS-AMI was a prospective, open-label, randomised trial undertaken at 123 institutions in 11 countries. Patients aged 18 years or older were eligible for enrolment if they had ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), presented within 12 h after onset of symptoms, and were undergoing primary percutaneous coronary intervention. By use of a computerised interactive voice response system, we randomly allocated patients 1:1 to receive bivalirudin or heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (GPI; pharmacological randomisation; stratified by previous and expected drug use and study site) and, if eligible, randomly allocated 3:1 to receive a paclitaxel-eluting stent or a bare metal stent (stent randomisation; stratified by pharmacological group assignment, diabetes mellitus status, lesion length, and study site). We produced Kaplan-Meier estimates of major adverse cardiovascular events at 3 years by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00433966. 

Findings

 Compared with 1802 patients allocated to receive heparin plus a GPI, 1800 patients allocated to bivalirudin monotherapy had lower rates of all-cause mortality (5·9% vs 7·7%, difference −1·9% [−3·5 to −0·2], HR 0·75 [0·58–0·97]; p=0·03), cardiac mortality (2·9% vs 5·1%, −2·2% [−3·5 to −0·9], 0·56 [0·40–0·80]; p=0·001), reinfarction (6·2% vs 8·2%, −1·9% [−3·7 to −0·2], 0·76 [0·59–0·99]; p=0·04), and major bleeding not related to bypass graft surgery (6·9% vs 10·5%, −3·6% [−5·5 to −1·7], 0·64 [0·51–0·80]; p=0·0001) at 3 years, with no significant differences in ischaemia-driven target vessel revascularisation, stent thrombosis, or composite adverse events. Compared with 749 patients who received a bare-metal stent, 2257 patients who received a paclitaxel-eluting stent had lower rates of ischaemia-driven target lesion revascularisation (9·4% vs 15·1%, −5·7% [−8·6 to −2·7], 0·60 [0·48–0·76]; p<0·0001) after 3 years, with no significant differences in the rates of death, reinfarction, stroke or stent thrombosis. Stent thrombosis was high (≥4·5%) in both groups. 

Interpretation

 The effectiveness and safety of bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stenting are sustained at 3 years for patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention. 

Funding

 Boston Scientific and The Medicines Company.

In the HORIZONS-AMI trial, patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) who were treated with the thrombin inhibitor bivalirudin had substantially lower 30-day rates of major haemorrhagic complications and net adverse clinical events than did patients assigned to heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (GPI). Here, we assess whether these initial benefits were maintained at 1 year of follow-up.Patients aged 18 years or older were eligible for enrolment in this multicentre, open-label, randomised controlled trial if they had STEMI, presented within 12 h after the onset of symptoms, and were undergoing primary PCI. 3602 eligible patients were randomly assigned by interactive voice response system in a 1:1 ratio to receive bivalirudin (0.75 mg/kg intravenous bolus followed by 1.75 mg/kg per h infusion; n=1800) or heparin plus a GPI (control; 60 IU/kg intravenous bolus followed by boluses with target activated clotting time 200-250 s; n=1802). The two primary trial endpoints were major bleeding and net adverse clinical events (NACE; consisting of major bleeding or composite major adverse cardiovascular events [MACE; death, reinfarction, target vessel revascularisation for ischaemia, or stroke]). This prespecified analysis reports data for the 1-year follow-up. Analysis was by intention to treat. Patients with missing data were censored at the time of withdrawal from the study or at last follow-up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00433966.1-year data were available for 1696 patients in the bivalirudin group and 1702 patients in the control group. Reasons for participant dropout were loss to follow-up and withdrawal of consent. The rate of NACE was lower in the bivalirudin group than in the control group (15.6%vs 18.3%, hazard ratio [HR] 0.83, 95% CI 0.71-0.97, p=0.022), as a result of a lower rate of major bleeding in the bivalirudin group (5.8%vs 9.2%, HR 0.61, 0.48-0.78, p<0.0001). The rate of MACE was similar between groups (11.9%vs 11.9%, HR 1.00, 0.82-1.21, p=0.98). The 1-year rates of cardiac mortality (2.1%vs 3.8%, HR 0.57, 0.38-0.84, p=0.005) and all-cause mortality (3.5%vs 4.8%, HR 0.71, 0.51-0.98, p=0.037) were lower in the bivalirudin group than in the control group.In patients with STEMI undergoing primary PCI, anticoagulation with bivalirudin reduced the rates of net adverse clinical events and major bleeding at 1 year compared with treatment with heparin plus a GPI. This finding has important clinical implications for the selection of optimum treatment strategies for patients with STEMI.Cardiovascular Research Foundation, with unrestricted grant support from Boston Scientific Corporation and The Medicines Company.

ContextIn patients with moderate- and high-risk acute coronary syndromes (ACS) who undergo an early, invasive treatment strategy, current guidelines recommend administration of platelet glycoprotein IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa) inhibitors, either upstream to all patients prior to angiography or deferred for selective use in the catheterization laboratory just prior to angioplasty. The preferred approach is undetermined.ObjectiveTo determine the optimal strategy for the use of Gp IIb/IIIa inhibitors in patients with moderate- and high-risk ACS undergoing an early, invasive treatment strategy.DesignProspective, randomized, open-label trial with 30-day clinical follow-up.SettingFour hundred fifty academic and community-based institutions in 17 countries.PatientsA total of 9207 patients with moderate- and high-risk ACS undergoing an invasive treatment strategy.InterventionsPatients were randomly assigned to receive either routine upstream (n=4605) or deferred selective (n=4602) Gp IIb/IIIa inhibitor administration, respectively.Main Outcome MeasuresThe primary outcome was assessment of noninferiority of deferred Gp IIb/IIIa inhibitor use compared with upstream administration for the prevention of composite ischemic events (death, myocardial infarction, or unplanned revascularization for ischemia) at 30 days, using a 1-sided α level of .025. Major secondary end points included noninferiority or superiority of major bleeding and net clinical outcomes (composite ischemia or major bleeding).ResultsGlycoprotein IIb/IIIa inhibitors were used more frequently (98.3% vs 55.7%, respectively) and for a significantly longer duration (median, 18.3 vs 13.1 hours; P<.001) in patients in the upstream group compared with the deferred group. Composite ischemia at 30 days occurred in 7.9% of patients assigned to deferred use compared with 7.1% of patients assigned to upstream administration (relative risk, 1.12; 95% confidence interval, 0.97-1.29; P = .044 for noninferiority; P = .13 for superiority); as such, the criterion for noninferiority was not met. Deferred use compared with upstream use resulted in reduced 30-day rates of major bleeding (4.9% vs 6.1%, respectively; P<.001 for noninferiority; P = .009 for superiority) and similar rates of net clinical outcomes (11.7% vs 11.7%; P<.001 for noninferiority; P = .93 for superiority).ConclusionsAmong patients with moderate- and high-risk ACS undergoing an invasive treatment strategy, deferring the routine upstream use of Gp IIb/IIIa inhibitors for selective administration in the cardiac catheterization laboratory only to patients undergoing percutaneous coronary intervention resulted in a numerical increase in composite ischemia that, while not statistically significant, did not meet the criterion for noninferiority. This finding was offset by a significant reduction in major bleeding.Trial RegistrationClinicalTrials.gov Identifier: NCT00093158