Fgf-10 -deficient mice ( Fgf-10 −/− ) were generated to determine the role(s) of Fgf-10 in vertebrate development. Limb bud initiation was abolished in Fgf-10 −/− mice. Strikingly, Fgf-10 −/− fetuses continued to develop until birth, despite the complete absence of both fore- and hindlimbs. Fgf-10 is necessary for apical ectodermal ridge (AER) formation and acts epistatically upstream of Fgf-8 , the earliest known AER marker in mice. Fgf-10 −/− mice exhibited perinatal lethality associated with complete absence of lungs. Although tracheal development was normal, main-stem bronchial formation, as well as all subsequent pulmonary branching morphogenesis, was completely disrupted. The pulmonary phenotype of Fgf-10 −/− mice is strikingly similar to that of the Drosophila mutant branchless , an Fgf homolog.

Abstract IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, and IL-26 are members of the IL-10 family of cytokines that have been shown to be up-regulated in psoriatic skin. Contrary to IL-10, these cytokines signal using receptor complex R1 subunits that are preferentially expressed on cells of epithelial origin; thus, we henceforth refer to them as the IL-20 subfamily cytokines. In this study, we show that primary human keratinocytes (KCs) express receptors for these cytokines and that IL-19, IL-20, IL-22, and IL-24 induce acanthosis in reconstituted human epidermis (RHE) in a dose-dependent manner. These cytokines also induce expression of the psoriasis-associated protein S100A7 and keratin 16 in RHE and cause persistent activation of Stat3 with nuclear localization. IL-22 had the most pronounced effects on KC proliferation and on the differentiation of KCs in RHE, inducing a decrease in the granular cell layer (hypogranulosis). Furthermore, gene expression analysis performed on cultured RHE treated with these cytokines showed that IL-19, IL-20, IL-22, and IL-24 regulate many of these same genes to variable degrees, inducing a gene expression profile consistent with inflammatory responses, wound healing re-epithelialization, and altered differentiation. Many of these genes have also been found to be up-regulated in psoriatic skin, including several chemokines, β-defensins, S100 family proteins, and kallikreins. These results confirm that IL-20 subfamily cytokines are important regulators of epidermal KC biology with potentially pivotal roles in the immunopathology of psoriasis.

Extensive crosstalk among ErbB/HER receptors suggests that blocking signaling from more than one family member may be essential to effectively treat cancer and limit drug resistance. We generated a conventional IgG molecule MEHD7945A with dual HER3/EGFR specificity by phage display engineering and used structural and mutational studies to understand how a single antigen recognition surface binds two epitopes with high affinity. As a human IgG1, MEHD7945A exhibited dual action by inhibiting EGFR- and HER3-mediated signaling in vitro and in vivo and the ability to engage immune effector functions. Compared with monospecific anti-HER antibodies, MEHD7945A was more broadly efficacious in multiple tumor models, showing that combined inhibition of EGFR and HER3 with a single antibody is beneficial.

Abstract Objective Clinical studies indicate that anti‐CD20 B‐cell depletion may be an effective multiple sclerosis (MS) therapy. We investigated mechanisms of anti‐CD20‐mediated immune modulation using 2 paradigms of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Methods Murine EAE was induced by recombinant myelin oligodendrocyte glycoprotein (rMOG), a model in which B cells are considered to contribute pathogenically, or MOG peptide (p)35‐55, which does not require B cells. Results In EAE induced by rMOG, B cells became activated and, when serving as antigen‐presenting cells (APCs), promoted differentiation of proinflammatory MOG‐specific Th1 and Th17 cells. B‐cell depletion prevented or reversed established rMOG‐induced EAE, which was associated with less central nervous system (CNS) inflammation, elimination of meningeal B cells, and reduction of MOG‐specific Th1 and Th17 cells. In contrast, in MOG p35‐55‐induced EAE, B cells did not become activated or efficiently polarize proinflammatory MOG‐specific T cells, similar to naive B cells. In this setting, anti‐CD20 treatment exacerbated EAE, and did not impede development of Th1 or Th17 cells. Irrespective of the EAE model used, B‐cell depletion reduced the frequency of CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatory T cells (Treg), and increased the proinflammatory polarizing capacity of remaining myeloid APCs. Interpretation Our study highlights distinct roles for B cells in CNS autoimmunity. Clinical benefit from anti‐CD20 treatment may relate to inhibition of proinflammatory B cell APC function. In certain clinical settings, however, elimination of unactivated B cells, which participate in regulation of T cells and other APC, may be undesirable. Differences in immune responses to MOG protein and peptide may be important considerations when choosing an EAE model for testing novel B cell‐targeting agents for MS. ANN NEUROL 2010

The anti-FcRH5/CD3 T cell-dependent bispecific antibody (TDB) targets the B cell lineage marker FcRH5 expressed in multiple myeloma (MM) tumor cells. We demonstrate that TDBs trigger T cell receptor activation by inducing target clustering and exclusion of CD45 phosphatase from the synapse. The dimensions of the target molecule play a key role in the efficiency of the synapse formation. The anti-FcRH5/CD3 TDB kills human plasma cells and patient-derived myeloma cells at picomolar concentrations and results in complete depletion of B cells and bone marrow plasma cells in cynomolgus monkeys. These data demonstrate the potential for the anti-FcRH5/CD3 TDB, alone or in combination with inhibition of PD-1/PD-L1 signaling, in the treatment of MM and other B cell malignancies.