Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
DS
Daniel Simon
Author with expertise in Role of Matrix Metalloproteinases in Cancer and Physiology
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
12
(92% Open Access)
Cited by:
8,868
h-index:
74
/
i10-index:
165
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents

Laura Mauri et al.Nov 16, 2014
Dual antiplatelet therapy is recommended after coronary stenting to prevent thrombotic complications, yet the benefits and risks of treatment beyond 1 year are uncertain.Patients were enrolled after they had undergone a coronary stent procedure in which a drug-eluting stent was placed. After 12 months of treatment with a thienopyridine drug (clopidogrel or prasugrel) and aspirin, patients were randomly assigned to continue receiving thienopyridine treatment or to receive placebo for another 18 months; all patients continued receiving aspirin. The coprimary efficacy end points were stent thrombosis and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (a composite of death, myocardial infarction, or stroke) during the period from 12 to 30 months. The primary safety end point was moderate or severe bleeding.A total of 9961 patients were randomly assigned to continue thienopyridine treatment or to receive placebo. Continued treatment with thienopyridine, as compared with placebo, reduced the rates of stent thrombosis (0.4% vs. 1.4%; hazard ratio, 0.29 [95% confidence interval {CI}, 0.17 to 0.48]; P<0.001) and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (4.3% vs. 5.9%; hazard ratio, 0.71 [95% CI, 0.59 to 0.85]; P<0.001). The rate of myocardial infarction was lower with thienopyridine treatment than with placebo (2.1% vs. 4.1%; hazard ratio, 0.47; P<0.001). The rate of death from any cause was 2.0% in the group that continued thienopyridine therapy and 1.5% in the placebo group (hazard ratio, 1.36 [95% CI, 1.00 to 1.85]; P=0.05). The rate of moderate or severe bleeding was increased with continued thienopyridine treatment (2.5% vs. 1.6%, P=0.001). An elevated risk of stent thrombosis and myocardial infarction was observed in both groups during the 3 months after discontinuation of thienopyridine treatment.Dual antiplatelet therapy beyond 1 year after placement of a drug-eluting stent, as compared with aspirin therapy alone, significantly reduced the risks of stent thrombosis and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events but was associated with an increased risk of bleeding. (Funded by a consortium of eight device and drug manufacturers and others; DAPT ClinicalTrials.gov number, NCT00977938.).
0

Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin.

Jonathan Stamler et al.Aug 15, 1992
We have recently shown that nitric oxide or authentic endothelium-derived relaxing factor generated in a biologic system reacts in the presence of specific protein thiols to form S-nitrosoprotein derivatives that have endothelium-derived relaxing factor-like properties. The single free cysteine of serum albumin, Cys-34, is particularly reactive toward nitrogen oxides (most likely nitrosonium ion) under physiologic conditions, primarily because of its anomalously low pK; given its abundance in plasma, where it accounts for approximately 0.5 mM thiol, we hypothesized that this plasma protein serves as a reservoir for nitric oxide produced by the endothelial cell. To test this hypothesis, we developed a methodology, which involves UV photolytic cleavage of the S--NO bond before reaction with ozone for chemiluminescence detection, with which to measure free nitric oxide, S-nitrosothiols, and S-nitrosoproteins in biologic systems. We found that human plasma contains approximately 7 microM S-nitrosothiols, of which 96% are S-nitrosoproteins, 82% of which is accounted for by S-nitroso-serum albumin. By contrast, plasma levels of free nitric oxide are only in the 3-nM range. In rabbits, plasma S-nitrosothiols are present at approximately 1 microM; 60 min after administration of NG-monomethyl-L-arginine at 50 mg/ml, a selective and potent inhibitor of nitric oxide synthetases, S-nitrosothiols decreased by approximately 40% (greater than 95% of which were accounted for by S-nitrosoproteins, and approximately 80% of which was S-nitroso-serum albumin); this decrease was accompanied by a concomitant increase in mean arterial blood pressure of 22%. These data suggest that naturally produced nitric oxide circulates in plasma primarily complexed in S-nitrosothiol species, principal among which is S-nitroso-serum albumin. This abundant, relatively long-lived adduct likely serves as a reservoir with which plasma levels of highly reactive, short-lived free nitric oxide can be regulated for the maintenance of vascular tone.
0

KLF2 Is a Novel Transcriptional Regulator of Endothelial Proinflammatory Activation

Sucharita SenBanerjee et al.May 10, 2004
The vascular endothelium is a critical regulator of vascular function. Diverse stimuli such as proinflammatory cytokines and hemodynamic forces modulate endothelial phenotype and thereby impact on the development of vascular disease states. Therefore, identification of the regulatory factors that mediate the effects of these stimuli on endothelial function is of considerable interest. Transcriptional profiling studies identified the Kruppel-like factor (KLF)2 as being inhibited by the inflammatory cytokine interleukin-1β and induced by laminar shear stress in cultured human umbilical vein endothelial cells. Overexpression of KLF2 in umbilical vein endothelial cells robustly induced endothelial nitric oxide synthase expression and total enzymatic activity. In addition, KLF2 overexpression potently inhibited the induction of vascular cell adhesion molecule-1 and endothelial adhesion molecule E-selectin in response to various proinflammatory cytokines. Consistent with these observations, in vitro flow assays demonstrate that T cell attachment and rolling are markedly attenuated in endothelial monolayers transduced with KLF2. Finally, our studies implicate recruitment by KLF2 of the transcriptional coactivator cyclic AMP response element–binding protein (CBP/p300) as a unifying mechanism for these various effects. These data implicate KLF2 as a novel regulator of endothelial activation in response to proinflammatory stimuli.
0
Citation675
0
Save
0

Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells.

Galina Sukhova et al.Aug 1, 1998
Formation of the atherosclerotic intima must involve altered metabolism of the elastin-rich arterial extracellular matrix. Proteases potentially involved in these processes remain unclear. This study examined the expression of the potent elastases cathepsins S and K in human atheroma. Normal arteries contained little or no cathepsin K or S. In contrast, macrophages in atheroma contained abundant immunoreactive cathepsins K and S. Intimal smooth muscle cells (SMC), especially cells appearing to traverse the internal elastic laminae, also contained these enzymes. Extracts of atheromatous tissues had approximately twofold greater elastase-specific activity than extracts of uninvolved arteries, mostly due to cysteine proteases. Cultured human SMC displayed no immunoreactive cathepsins K and S and exhibited little or no elastolytic activity when incubated with insoluble elastin. SMC stimulated with the atheroma-associated cytokines IL-1beta or IFN-gamma secreted active cathepsin S and degraded substantial insoluble elastin (15-20 microg/10(6) cells/24 h). A selective inhibitor of cathepsin S blocked > 80% of this elastolytic activity. The presence of cathepsins K and S at sites of vascular matrix remodeling and the ability of SMC and macrophages to use these enzymes to degrade elastin supports a role for elastolytic cathepsins in vessel wall remodeling and identifies novel therapeutic targets in regulating plaque stability.
0
Citation644
0
Save
0

Platelet Glycoprotein Ibα Is a Counterreceptor for the Leukocyte Integrin Mac-1 (Cd11b/Cd18)

Daniel Simon et al.Jul 10, 2000
The firm adhesion and transplatelet migration of leukocytes on vascular thrombus are both dependent on the interaction of the leukocyte integrin, Mac-1, and a heretofore unknown platelet counterreceptor. Here, we identify the platelet counterreceptor as glycoprotein (GP) Ibα, a component of the GP Ib-IX-V complex, the platelet von Willebrand factor (vWf) receptor. THP-1 monocytic cells and transfected cells that express Mac-1 adhered to GP Ibα–coated wells. Inhibition studies with monoclonal antibodies or receptor ligands showed that the interaction involves the Mac-1 I domain (homologous to the vWf A1 domain), and the GP Ibα leucine-rich repeat and COOH-terminal flanking regions. The specificity of the interaction was confirmed by the finding that neutrophils from wild-type mice, but not from Mac-1–deficient mice, bound to purified GP Ibα and to adherent platelets, the latter adhesion being inhibited by pretreatment of the platelets with mocarhagin, a protease that specifically cleaves GP Ibα. Finally, immobilized GP Ibα supported the rolling and firm adhesion of THP-1 cells under conditions of flow. These observations provide a molecular target for disrupting leukocyte–platelet complexes that promote vascular inflammation in thrombosis, atherosclerosis, and angioplasty-related restenosis.
0
Citation555
0
Save
0

Resolution of spontaneous bleeding events but failure of pregnancy in fibrinogen-deficient mice.

Theodore Suh et al.Aug 15, 1995
To explore the role of the key coagulation factor, fibrinogen, in development, hemostasis, wound repair, and disease pathogenesis, we disrupted the fibrinogen A alpha chain gene in mice. Homozygous, A alpha chain-deficient (A alpha-/-) mice are born normal in appearance, and there is no evidence of fetal loss of these animals based on the Mendelian pattern of transmission of the mutant A alpha chain allele. All of the component chains of fibrinogen (A alpha, B beta, and gamma) are immunologically undetectable in the circulation of both neonatal and adult A alpha-/- mice, and blood samples fail to either clot or support platelet aggregation in vitro. Overt bleeding events develop shortly after birth in approximately 30% of A alpha-/- mice, most frequently in the peritoneal cavity, skin, and soft tissues around joints. Remarkably, most newborns displaying signs of bleeding ultimately control the loss of blood, clear the affected tissues, and survive the neonatal period. Juveniles and young adult A alpha-/- mice are predisposed to spontaneous fatal abdominal hemorrhage, but long-term survival is variable and highly dependent on genetic background. The periodic rupture of ovarian follicles in breeding-age A alpha-/- females does not appear to significantly diminish life expectancy relative to males; however, pregnancy uniformly results in fatal uterine bleeding around the tenth day of gestation. Microscopic analysis of spontaneous lesions found in A alpha-/- mice suggests that fibrin(ogen) plays a fundamental role in the organization of cells at sites of injury.
0

Coronary Neutrophil Extracellular Trap Burden and Deoxyribonuclease Activity in ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Are Predictors of ST-Segment Resolution and Infarct Size

Andreas Mangold et al.Dec 30, 2014
Rationale: Mechanisms of coronary occlusion in ST-elevation acute coronary syndrome are poorly understood. We have previously reported that neutrophil (polymorphonuclear cells [PMNs]) accumulation in culprit lesion site (CLS) thrombus is a predictor of cardiovascular outcomes. Objective: The goal of this study was to characterize PMN activation at the CLS. We examined the relationships between CLS neutrophil extracellular traps (NETs), bacterial components as triggers of NETosis, activity of endogenous deoxyribonuclease, ST-segment resolution, and infarct size. Methods and Results: We analyzed coronary thrombectomies from 111 patients with ST-elevation acute coronary syndrome undergoing primary percutaneous coronary intervention. Thrombi were characterized by immunostaining, flow cytometry, bacterial profiling, and immunometric and enzymatic assays. Compared with femoral PMNs, CLS PMNs were highly activated and formed aggregates with platelets. Nucleosomes, double-stranded DNA, neutrophil elastase, myeloperoxidase, and myeloid-related protein 8/14 were increased in CLS plasma, and NETs contributed to the scaffolds of particulate coronary thrombi. Copy numbers of Streptococcus species correlated positively with dsDNA. Thrombus NET burden correlated positively with infarct size and negatively with ST-segment resolution, whereas CLS deoxyribonuclease activity correlated negatively with infarct size and positively with ST-segment resolution. Recombinant deoxyribonuclease accelerated the lysis of coronary thrombi ex vivo. Conclusions: PMNs are highly activated in ST-elevation acute coronary syndrome and undergo NETosis at the CLS. Coronary NET burden and deoxyribonuclease activity are predictors of ST-segment resolution and myocardial infarct size.
0

Effect of the Use and Timing of Bone Marrow Mononuclear Cell Delivery on Left Ventricular Function After Acute Myocardial Infarction

Jay Traverse et al.Nov 5, 2012
Context While the delivery of cell therapy after ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) has been evaluated in previous clinical trials, the influence of the timing of cell delivery on the effect on left ventricular function has not been analyzed. ObjectivesTo determine the effect of intracoronary autologous bone marrow mononuclear cell (BMC) delivery after STEMI on recovery of global and regional left ventricular function and whether timing of BMC delivery (3 days vs 7 days after reperfusion) influences this effect. Design, Setting, andPatients A randomized, 2Ï«2 factorial, double-blind, placebocontrolled trial, Timing In Myocardial infarction Evaluation (TIME) enrolled 120 patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction [LVEF] Õ…45%) after successful primary percutaneous coronary intervention (PCI) of anterior STEMI between July 17, 2008, and November 15, 2011, as part of the Cardiovascular Cell Therapy Research Network sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute.Interventions Intracoronary infusion of 150Ï«10 6 BMCs or placebo (randomized 2:1) within 12 hours of aspiration and cell processing administered at day 3 or day 7 (randomized 1:1) after treatment with PCI. Main Outcome MeasuresThe primary end points were change in global (LVEF) and regional (wall motion) left ventricular function in infarct and border zones at 6 months measured by cardiac magnetic resonance imaging and change in left ventricular function as affected by timing of treatment on day 3 vs day 7.The secondary end points included major adverse cardiovascular events as well as changes in left ventricular volumes and infarct size. ResultsThe mean (SD) patient age was 56.9 (10.9) years and 87.5% of participants were male.At 6 months, there was no significant increase in LVEF for the BMC group (45.2% [95% CI, 42.8% to 47.6%] to 48.3% [95% CI, 45.3% to 51.3%) vs the placebo group (44.5% [95% CI, 41.0% to 48.0%] to 47.8% [95% CI, 43.4% to 52.2%]) (P=.96).There was no significant treatment effect on regional left ventricular function observed in either infarct or border zones.There were no significant differences in change in global left ventricular function for patients treated at day 3 (-0.9%[95% CI, Ïª6.6% to 4.9%], P=.76) or day 7 (1.1% [95% CI, -4.7% to 6.9%], P=.70).The timing of treatment had no significant effect on regional left ventricular function recovery.Major adverse events were rare among all treatment groups.Conclusion Among patients with STEMI treated with primary PCI, the administration of intracoronary BMCs at either 3 days or 7 days after the event had no significant effect on recovery of global or regional left ventricular function compared with placebo.
0
Citation380
0
Save
Load More