Background— This study evaluated the hypothesis that transendocardial injections of autologous mononuclear bone marrow cells in patients with end-stage ischemic heart disease could safely promote neovascularization and improve perfusion and myocardial contractility. Methods and Results— Twenty-one patients were enrolled in this prospective, nonrandomized, open-label study (first 14 patients, treatment; last 7 patients, control). Baseline evaluations included complete clinical and laboratory evaluations, exercise stress (ramp treadmill), 2D Doppler echocardiogram, single-photon emission computed tomography perfusion scan, and 24-hour Holter monitoring. Bone marrow mononuclear cells were harvested, isolated, washed, and resuspended in saline for injection by NOGA catheter (15 injections of 0.2 cc). Electromechanical mapping was used to identify viable myocardium (unipolar voltage ≥6.9 mV) for treatment. Treated and control patients underwent 2-month noninvasive follow-up, and treated patients alone underwent a 4-month invasive follow-up according to standard protocols and with the same procedures used as at baseline. Patient population demographics and exercise test variables did not differ significantly between the treatment and control groups; only serum creatinine and brain natriuretic peptide levels varied in laboratory evaluations at follow-up, being relatively higher in control patients. At 2 months, there was a significant reduction in total reversible defect and improvement in global left ventricular function within the treatment group and between the treatment and control groups ( P =0.02) on quantitative single-photon emission computed tomography analysis. At 4 months, there was improvement in ejection fraction from a baseline of 20% to 29% ( P =0.003) and a reduction in end-systolic volume ( P =0.03) in the treated patients. Electromechanical mapping revealed significant mechanical improvement of the injected segments ( P <0.0005) at 4 months after treatment. Conclusions— Thus, the present study demonstrates the relative safety of intramyocardial injections of bone marrow–derived stem cells in humans with severe heart failure and the potential for improving myocardial blood flow with associated enhancement of regional and global left ventricular function.

Bone marrow-derived stem cells are under investigation as a treatment for ischemic heart disease. Mesenchymal stem cells (MSCs) have been used preferentially in the acute ischemia model; data in the chronic ischemia model are lacking.Twelve dogs underwent ameroid constrictor placement. Thirty days later, they received intramyocardial injections of either MSCs (100x10(6) MSCs/10 mL saline) (n=6) or saline only (10 mL) (controls) (n=6). All were euthanized at 60 days. Resting and stress 2D echocardiography was performed at 30 and 60 days after ameroid placement. White blood cell count (WBC), C-reactive protein (CRP), creatine kinase MB (CK-MB), and troponin I levels were measured. Histopathological and immunohistochemical analyses were performed. Mean left ventricular ejection fraction was similar in both groups at baseline but significantly higher in treated dogs at 60 days. WBC and CRP levels were similar over time in both groups. CK-MB and troponin I increased from baseline to 48 hours, eventually returning to baseline. There was a trend toward reduced fibrosis and greater vascular density in the treated group. MSCs colocalized with endothelial and smooth muscle cells but not with myocytes.In a canine chronic ischemia model, MSCs differentiated into smooth muscle cells and endothelial cells, resulting in increased vascularity and improved cardiac function.

Context

Previous studies using autologous bone marrow mononuclear cells (BMCs) in patients with ischemic cardiomyopathy have demonstrated safety and suggested efficacy.

Objective

To determine if administration of BMCs through transendocardial injections improves myocardial perfusion, reduces left ventricular end-systolic volume (LVESV), or enhances maximal oxygen consumption in patients with coronary artery disease or LV dysfunction, and limiting heart failure or angina.

Design, Setting, and Patients

A phase 2 randomized double-blind, placebo-controlled trial of symptomatic patients (New York Heart Association classification II-III or Canadian Cardiovascular Society classification II-IV) with a left ventricular ejection fraction of 45% or less, a perfusion defect by single-photon emission tomography (SPECT), and coronary artery disease not amenable to revascularization who were receiving maximal medical therapy at 5 National Heart, Lung, and Blood Institute–sponsored Cardiovascular Cell Therapy Research Network (CCTRN) sites between April 29, 2009, and April 18, 2011.

Intervention

Bone marrow aspiration (isolation of BMCs using a standardized automated system performed locally) and transendocardial injection of 100 million BMCs or placebo (ratio of 2 for BMC group to 1 for placebo group).

Main Outcome Measures

Co-primary end points assessed at 6 months: changes in LVESV assessed by echocardiography, maximal oxygen consumption, and reversibility on SPECT. Phenotypic and functional analyses of the cell product were performed by the CCTRN biorepository core laboratory.

Results

Of 153 patients who provided consent, a total of 92 (82 men; average age: 63 years) were randomized (n = 61 in BMC group and n = 31 in placebo group). Changes in LVESV index (−0.9 mL/m² [95% CI, −6.1 to 4.3]; P = .73), maximal oxygen consumption (1.0 [95% CI, −0.42 to 2.34]; P = .17), and reversible defect (−1.2 [95% CI, −12.50 to 10.12]; P = .84) were not statistically significant. There were no differences found in any of the secondary outcomes, including percent myocardial defect, total defect size, fixed defect size, regional wall motion, and clinical improvement.

Conclusion

Among patients with chronic ischemic heart failure, transendocardial injection of autologous BMCs compared with placebo did not improve LVESV, maximal oxygen consumption, or reversibility on SPECT.

Trial Registration

clinicaltrials.gov Identifier: NCT00824005

Context While the delivery of cell therapy after ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) has been evaluated in previous clinical trials, the influence of the timing of cell delivery on the effect on left ventricular function has not been analyzed. ObjectivesTo determine the effect of intracoronary autologous bone marrow mononuclear cell (BMC) delivery after STEMI on recovery of global and regional left ventricular function and whether timing of BMC delivery (3 days vs 7 days after reperfusion) influences this effect. Design, Setting, andPatients A randomized, 2ϫ2 factorial, double-blind, placebocontrolled trial, Timing In Myocardial infarction Evaluation (TIME) enrolled 120 patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction [LVEF] Յ45%) after successful primary percutaneous coronary intervention (PCI) of anterior STEMI between July 17, 2008, and November 15, 2011, as part of the Cardiovascular Cell Therapy Research Network sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute.Interventions Intracoronary infusion of 150ϫ10 6 BMCs or placebo (randomized 2:1) within 12 hours of aspiration and cell processing administered at day 3 or day 7 (randomized 1:1) after treatment with PCI. Main Outcome MeasuresThe primary end points were change in global (LVEF) and regional (wall motion) left ventricular function in infarct and border zones at 6 months measured by cardiac magnetic resonance imaging and change in left ventricular function as affected by timing of treatment on day 3 vs day 7.The secondary end points included major adverse cardiovascular events as well as changes in left ventricular volumes and infarct size. ResultsThe mean (SD) patient age was 56.9 (10.9) years and 87.5% of participants were male.At 6 months, there was no significant increase in LVEF for the BMC group (45.2% [95% CI, 42.8% to 47.6%] to 48.3% [95% CI, 45.3% to 51.3%) vs the placebo group (44.5% [95% CI, 41.0% to 48.0%] to 47.8% [95% CI, 43.4% to 52.2%]) (P=.96).There was no significant treatment effect on regional left ventricular function observed in either infarct or border zones.There were no significant differences in change in global left ventricular function for patients treated at day 3 (-0.9%[95% CI, Ϫ6.6% to 4.9%], P=.76) or day 7 (1.1% [95% CI, -4.7% to 6.9%], P=.70).The timing of treatment had no significant effect on regional left ventricular function recovery.Major adverse events were rare among all treatment groups.Conclusion Among patients with STEMI treated with primary PCI, the administration of intracoronary BMCs at either 3 days or 7 days after the event had no significant effect on recovery of global or regional left ventricular function compared with placebo.

Background— We recently reported the safety and feasibility of autologous bone marrow mononuclear cell (ABMMNC) injection into areas of ischemic myocardium in patients with end-stage ischemic cardiomyopathy. The present study evaluated the safety and efficacy of this therapy at 6- and 12-month follow-up. Methods and Results— Twenty patients with 6- and 12-month follow-up (11 treated subjects; 9 controls) were enrolled in this prospective, nonrandomized, open-label study. Complete clinical and laboratory evaluations as well as exercise stress (ramp treadmill), 2-dimensional Doppler echocardiography, single-photon emission computed tomography (SPECT) perfusion scanning, and 24-hour Holter monitoring were performed at baseline and follow-up. Transendocardial delivery of ABMMNCs was performed with the aid of electromechanical mapping to identify viable myocardium. Each patient received 15 ABMMNC injections of 0.2 mL each. At 6 and 12 months, total reversible defect, as measured by SPECT perfusion scanning, was significantly reduced in the treatment group as compared with the control group. At 12 months, exercise capacity was significantly improved in the treatment group. This improvement correlated well with monocyte, B-cell, hematopoietic progenitor cell, and early hemapoietic progenitor cell phenotypes. Conclusions— The 6- and 12-month follow-up data in this study suggest that transendocardial injection of ABMMNCs in patients with end-stage ischemic heart disease may produce a durable therapeutic effect and improve myocardial perfusion and exercise capacity.

Allogeneic mesenchymal precursor cells (MPCs) have been effective in large animal models of ischemic and nonischemic heart failure (HF).To evaluate the feasibility and safety of 3 doses (25, 75, or 150 million cells) of immunoselected allogeneic MPCs in chronic HF patients in a phase 2 trial.We sequentially allocated 60 patients to a dosing cohort (20 per dose group) and randomized them to transendocardial MPC injections (n=15) or mock procedures (n=5). The primary objective was safety, including antibody testing. Secondary efficacy end points included major adverse cardiac events (MACE; cardiac death, myocardial infarction, or revascularization), left ventricular imaging, and other clinical-event surrogates. Safety and MACE were evaluated for up to 3 years. MPC injections were feasible and safe. Adverse events were similar across groups. No clinically symptomatic immune responses were noted. MACE was seen in 15 patients: 10 of 45 (22%) MPC-treated and 5 of 15 (33%) control patients. We found no differences between MPC-treated and control patients in survival probability, MACE-free probability, and all-cause mortality. We conducted a post hoc analysis of HF-related MACE (HF hospitalization, successfully resuscitated cardiac death, or cardiac death) and events were significantly reduced in the 150 million MPC group (0/15) versus control (5/15; 33%), 25 million MPC group (3/15; 20%), and 75 million MPC group (6/15; 40%); the 150 million MPC group differed significantly from all groups according to Kaplan-Meier statistics >3 years (P=0.025 for 150 million MPC group versus control).Transendocardial injections of allogeneic MPCs were feasible and safe in chronic HF patients. High-dose allogeneic MPCs may provide benefits in this population.