Iris Heid, Gonçalo Abecasis, Sudha Iyengar and colleagues report the results of a large genome-wide association meta-analysis of macular degeneration based on over 43,000 subjects. They identify 16 new risk loci, including some very rare coding variants. Advanced age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in the elderly, with limited therapeutic options. Here we report on a study of >12 million variants, including 163,714 directly genotyped, mostly rare, protein-altering variants. Analyzing 16,144 patients and 17,832 controls, we identify 52 independently associated common and rare variants (P < 5 × 10−8) distributed across 34 loci. Although wet and dry AMD subtypes exhibit predominantly shared genetics, we identify the first genetic association signal specific to wet AMD, near MMP9 (difference P value = 4.1 × 10−10). Very rare coding variants (frequency <0.1%) in CFH, CFI and TIMP3 suggest causal roles for these genes, as does a splice variant in SLC16A8. Our results support the hypothesis that rare coding variants can pinpoint causal genes within known genetic loci and illustrate that applying the approach systematically to detect new loci requires extremely large sample sizes.

Gonçalo Abecasis and colleagues report a large-scale meta-analysis of genome-wide association studies for age-related macular degeneration (AMD), including over 17,100 advanced cases and 60,000 controls. They identify seven loci newly associated with AMD and report pathway analysis that shows enrichment in the complement system and atherosclerosis signaling. Age-related macular degeneration (AMD) is a common cause of blindness in older individuals. To accelerate the understanding of AMD biology and help design new therapies, we executed a collaborative genome-wide association study, including >17,100 advanced AMD cases and >60,000 controls of European and Asian ancestry. We identified 19 loci associated at P < 5 × 10−8. These loci show enrichment for genes involved in the regulation of complement activity, lipid metabolism, extracellular matrix remodeling and angiogenesis. Our results include seven loci with associations reaching P < 5 × 10−8 for the first time, near the genes COL8A1-FILIP1L, IER3-DDR1, SLC16A8, TGFBR1, RAD51B, ADAMTS9 and B3GALTL. A genetic risk score combining SNP genotypes from all loci showed similar ability to distinguish cases and controls in all samples examined. Our findings provide new directions for biological, genetic and therapeutic studies of AMD.

Importance

 Iatrogenic occlusion of the ophthalmic artery and its branches is a rare but devastating complication of cosmetic facial filler injections. 

Objective

 To investigate clinical and angiographic features of iatrogenic occlusion of the ophthalmic artery and its branches caused by cosmetic facial filler injections. 

Design, Setting, and Participants

 Data from 44 patients with occlusion of the ophthalmic artery and its branches after cosmetic facial filler injections were obtained retrospectively from a national survey completed by members of the Korean Retina Society from 27 retinal centers. Clinical features were compared between patients grouped by angiographic findings and injected filler material. 

Main Outcomes and Measures

 Visual prognosis and its relationship to angiographic findings and injected filler material. 

Results

 Ophthalmic artery occlusion was classified into 6 types according to angiographic findings. Twenty-eight patients had diffuse retinal and choroidal artery occlusions (ophthalmic artery occlusion, generalized posterior ciliary artery occlusion, and central retinal artery occlusion). Sixteen patients had localized occlusions (localized posterior ciliary artery occlusion, branch retinal artery occlusion, and posterior ischemic optic neuropathy). Patients with diffuse occlusions showed worse initial and final visual acuity and less visual gain compared with those having localized occlusions. Patients receiving autologous fat injections (n = 22) had diffuse ophthalmic artery occlusions, worse visual prognosis, and a higher incidence of combined brain infarction compared with patients having hyaluronic acid injections (n = 13). 

Conclusions and Relevance

 Clinical features of iatrogenic occlusion of the ophthalmic artery and its branches following cosmetic facial filler injections were diverse according to the location and extent of obstruction and the injected filler material. Autologous fat injections were associated with a worse visual prognosis and a higher incidence of combined cerebral infarction. Extreme caution and care should be taken during these injections, and physicians should be aware of a diverse spectrum of complications following cosmetic facial filler injections.

PurposeTo develop and evaluate deep learning models that screen multiple abnormal findings in retinal fundus images.DesignCross-sectional study.ParticipantsFor the development and testing of deep learning models, 309 786 readings from 103 262 images were used. Two additional external datasets (the Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset and e-ophtha) were used for testing. A third external dataset (Messidor) was used for comparison of the models with human experts.MethodsMacula-centered retinal fundus images from the Seoul National University Bundang Hospital Retina Image Archive, obtained at the health screening center and ophthalmology outpatient clinic at Seoul National University Bundang Hospital, were assessed for 12 major findings (hemorrhage, hard exudate, cotton-wool patch, drusen, membrane, macular hole, myelinated nerve fiber, chorioretinal atrophy or scar, any vascular abnormality, retinal nerve fiber layer defect, glaucomatous disc change, and nonglaucomatous disc change) with their regional information using deep learning algorithms.Main Outcome MeasuresArea under the receiver operating characteristic curve and sensitivity and specificity of the deep learning algorithms at the highest harmonic mean were evaluated and compared with the performance of retina specialists, and visualization of the lesions was qualitatively analyzed.ResultsAreas under the receiver operating characteristic curves for all findings were high at 96.2% to 99.9% when tested in the in-house dataset. Lesion heatmaps highlight salient regions effectively in various findings. Areas under the receiver operating characteristic curves for diabetic retinopathy-related findings tested in the Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset and e-ophtha dataset were 94.7% to 98.0%. The model demonstrated a performance that rivaled that of human experts, especially in the detection of hemorrhage, hard exudate, membrane, macular hole, myelinated nerve fiber, and glaucomatous disc change.ConclusionsOur deep learning algorithms with region guidance showed reliable performance for detection of multiple findings in macula-centered retinal fundus images. These interpretable, as well as reliable, classification outputs open the possibility for clinical use as an automated screening system for retinal fundus images. To develop and evaluate deep learning models that screen multiple abnormal findings in retinal fundus images. Cross-sectional study. For the development and testing of deep learning models, 309 786 readings from 103 262 images were used. Two additional external datasets (the Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset and e-ophtha) were used for testing. A third external dataset (Messidor) was used for comparison of the models with human experts. Macula-centered retinal fundus images from the Seoul National University Bundang Hospital Retina Image Archive, obtained at the health screening center and ophthalmology outpatient clinic at Seoul National University Bundang Hospital, were assessed for 12 major findings (hemorrhage, hard exudate, cotton-wool patch, drusen, membrane, macular hole, myelinated nerve fiber, chorioretinal atrophy or scar, any vascular abnormality, retinal nerve fiber layer defect, glaucomatous disc change, and nonglaucomatous disc change) with their regional information using deep learning algorithms. Area under the receiver operating characteristic curve and sensitivity and specificity of the deep learning algorithms at the highest harmonic mean were evaluated and compared with the performance of retina specialists, and visualization of the lesions was qualitatively analyzed. Areas under the receiver operating characteristic curves for all findings were high at 96.2% to 99.9% when tested in the in-house dataset. Lesion heatmaps highlight salient regions effectively in various findings. Areas under the receiver operating characteristic curves for diabetic retinopathy-related findings tested in the Indian Diabetic Retinopathy Image Dataset and e-ophtha dataset were 94.7% to 98.0%. The model demonstrated a performance that rivaled that of human experts, especially in the detection of hemorrhage, hard exudate, membrane, macular hole, myelinated nerve fiber, and glaucomatous disc change. Our deep learning algorithms with region guidance showed reliable performance for detection of multiple findings in macula-centered retinal fundus images. These interpretable, as well as reliable, classification outputs open the possibility for clinical use as an automated screening system for retinal fundus images.

Parkinson's disease (PD) is an incurable, progressive and common movement disorder that is increasing in incidence globally because of population aging. We hypothesized that the landscape of rare, protein-altering variants could provide further insights into disease pathogenesis. Here we performed whole-exome sequencing followed by gene-based tests on 4,298 PD cases and 5,512 controls of Asian ancestry. We showed that GBA1 and SMPD1 were significantly associated with PD risk, with replication in a further 5,585 PD cases and 5,642 controls. We further refined variant classification using in vitro assays and showed that SMPD1 variants with reduced enzymatic activity display the strongest association (<44% activity, odds ratio (OR) = 2.24, P = 1.25 × 10−15) with PD risk. Moreover, 80.5% of SMPD1 carriers harbored the Asian-specific p.Pro332Arg variant (OR = 2.16; P = 4.47 × 10−8). Our findings highlight the utility of performing exome sequencing in diverse ancestry groups to identify rare protein-altering variants in genes previously unassociated with disease. Using whole-exome sequencing followed by in vitro enzymatic assays, Chew, Liu, Li, Chung et al. identified rare protein-coding variants in GBA1 and SMPD1 that significantly associate with risk of Parkinson's disease across cohorts of Asian descent.