Roman Thomas and colleagues report exome sequencing of 29 small-cell lung cancers (SCLCs), 2 SCLC genomes and transcriptomes of 15 SCLCs. They identify recurrent mutations in the CREBBP, EP300 and MLL genes encoding histone modifiers. They identify mutations in SLIT2 and EPHA7, which have a role in axon guidance and cell migration, and focal amplifications of FGFR1. Small-cell lung cancer (SCLC) is an aggressive lung tumor subtype with poor prognosis1,2,3. We sequenced 29 SCLC exomes, 2 genomes and 15 transcriptomes and found an extremely high mutation rate of 7.4 ± 1 protein-changing mutations per million base pairs. Therefore, we conducted integrated analyses of the various data sets to identify pathogenetically relevant mutated genes. In all cases, we found evidence for inactivation of TP53 and RB1 and identified recurrent mutations in the CREBBP, EP300 and MLL genes that encode histone modifiers. Furthermore, we observed mutations in PTEN, SLIT2 and EPHA7, as well as focal amplifications of the FGFR1 tyrosine kinase gene. Finally, we detected many of the alterations found in humans in SCLC tumors from Tp53 and Rb1 double knockout mice4. Our study implicates histone modification as a major feature of SCLC, reveals potentially therapeutically tractable genomic alterations and provides a generalizable framework for the identification of biologically relevant genes in the context of high mutational background.

FGFR1 amplification provides a therapeutic target for squamous cell lung cancer, which is resistant to other targeted lung cancer drugs.

Activation of telomere maintenance mechanisms—caused by novel somatic rearrangements of TERT, by MYCN amplification, or ATRX mutations—is a hallmark of high-risk neuroblastomas. About half of individuals with neuroblastomas — paediatric tumours of the sympathetic nervous system — are at high risk of poor clinical outcomes. These authors sequence 39 such neuroblastoma tumours, along with 17 low-risk types, and find that about one-quarter of the former have rearrangements near the telomerase reverse transcriptase (TERT) gene that are absent in the latter. TERT-rearranged neuroblastoma cell lines had higher levels of enzymatic telomerase activity than those lacking such rearrangements. These findings suggest that further development of inhibitors of the protein telomerase may lead to a novel therapeutic option for the most aggressive subgroup of this disease. Neuroblastoma is a malignant paediatric tumour of the sympathetic nervous system1. Roughly half of these tumours regress spontaneously or are cured by limited therapy. By contrast, high-risk neuroblastomas have an unfavourable clinical course despite intensive multimodal treatment, and their molecular basis has remained largely elusive2,3,4. Here we have performed whole-genome sequencing of 56 neuroblastomas (high-risk, n = 39; low-risk, n = 17) and discovered recurrent genomic rearrangements affecting a chromosomal region at 5p15.33 proximal of the telomerase reverse transcriptase gene (TERT). These rearrangements occurred only in high-risk neuroblastomas (12/39, 31%) in a mutually exclusive fashion with MYCN amplifications and ATRX mutations, which are known genetic events in this tumour type1,2,5. In an extended case series (n = 217), TERT rearrangements defined a subgroup of high-risk tumours with particularly poor outcome. Despite a large structural diversity of these rearrangements, they all induced massive transcriptional upregulation of TERT. In the remaining high-risk tumours, TERT expression was also elevated in MYCN-amplified tumours, whereas alternative lengthening of telomeres was present in neuroblastomas without TERT or MYCN alterations, suggesting that telomere lengthening represents a central mechanism defining this subtype. The 5p15.33 rearrangements juxtapose the TERT coding sequence to strong enhancer elements, resulting in massive chromatin remodelling and DNA methylation of the affected region. Supporting a functional role of TERT, neuroblastoma cell lines bearing rearrangements or amplified MYCN exhibited both upregulated TERT expression and enzymatic telomerase activity. In summary, our findings show that remodelling of the genomic context abrogates transcriptional silencing of TERT in high-risk neuroblastoma and places telomerase activation in the centre of transformation in a large fraction of these tumours.

While genomically targeted therapies have improved outcomes for patients with lung adenocarcinoma, little is known about the genomic alterations which drive squamous cell lung cancer. Sanger sequencing of the tyrosine kinome identified mutations in the DDR2 kinase gene in 3.8% of squamous cell lung cancers and cell lines. Squamous lung cancer cell lines harboring DDR2 mutations were selectively killed by knock-down of DDR2 by RNAi or by treatment with the multi-targeted kinase inhibitor dasatinib. Tumors established from a DDR2 mutant cell line were sensitive to dasatinib in xenograft models. Expression of mutated DDR2 led to cellular transformation which was blocked by dasatinib. A squamous cell lung cancer patient with a response to dasatinib and erlotinib treatment harbored a DDR2 kinase domain mutation. These data suggest that gain-of-function mutations in DDR2 are important oncogenic events and are amenable to therapy with dasatinib. As dasatinib is already approved for use, these findings could be rapidly translated into clinical trials.DDR2 mutations are present in 4% of lung SCCs, and DDR2 mutations are associated with sensitivity to dasatinib. These findings provide a rationale for designing clinical trials with the FDA-approved drug dasatinib in patients with lung SCCs.

Purpose Approximately 1% of lung adenocarcinomas are driven by oncogenic ROS1 rearrangement. Crizotinib is a potent inhibitor of both ROS1 and ALK kinase domains. Patients and Methods In the absence of a prospective clinical trial in Europe, we conducted a retrospective study in centers that tested for ROS1 rearrangement. Eligible patients had stage IV lung adenocarcinoma, had ROS1 rearrangement according to fluorescent in situ hybridization, and had received crizotinib therapy through an individual off-label use. Best response was assessed locally using RECIST (version 1.1). All other data were analyzed centrally. Results We identified 32 eligible patients. One patient was excluded because next-generation sequencing was negative for ROS1 fusion. Median age was 50.5 years, 64.5% of patients were women, and 67.7% were never-smokers. Thirty patients were evaluable for progression-free survival (PFS), and 29 patients were evaluable for best response. We observed four patients with disease progression, two patients with stable disease, and objective response in 24 patients, including five complete responses (overall response rate, 80%; disease control rate, 86.7%). Median PFS was 9.1 months, and the PFS rate at 12 months was 44%. No unexpected adverse effects were observed. Twenty-six patients received pemetrexed (either alone or in combination with platinum and either before or after crizotinib) and had a response rate of 57.7% and a median PFS of 7.2 months. Conclusion Crizotinib was highly active at treating lung cancer in patients with a ROS1 rearrangement, suggesting that patients with lung adenocarcinomas should be tested for ROS1. Prospective clinical trials with crizotinib and other ROS1 inhibitors are ongoing or planned.

Budding yeast Slx4 interacts with the structure-specific endonuclease Slx1 to ensure completion of ribosomal DNA replication. Slx4 also interacts with the Rad1-Rad10 endonuclease to control cleavage of 3' flaps during repair of double-strand breaks (DSBs). Here we describe the identification of human SLX4, a scaffold for DNA repair nucleases XPF-ERCC1, MUS81-EME1, and SLX1. SLX4 immunoprecipitates show SLX1-dependent nuclease activity toward Holliday junctions and MUS81-dependent activity toward other branched DNA structures. Furthermore, SLX4 enhances the nuclease activity of SLX1, MUS81, and XPF. Consistent with a role in processing recombination intermediates, cells depleted of SLX4 are hypersensitive to genotoxins that cause DSBs and show defects in the resolution of interstrand crosslink-induced DSBs. Depletion of SLX4 causes a decrease in DSB-induced homologous recombination. These data show that SLX4 is a regulator of structure-specific nucleases and that SLX4 and SLX1 are important regulators of genome stability in human cells.