Summary

 FGF21 is a critical metabolic regulator, pivotal for fasting adaptation and directly regulated by PPARα in rodents. However, the physiological role of FGF21 in man is not yet defined and was investigated in our study. Serum FGF21 varied 250-fold among 76 healthy individuals and did not relate to age, gender, body mass index (BMI), serum lipids, or plasma glucose. FGF21 levels had no diurnal variation and were unrelated to bile acid or cholesterol synthesis. Ketosis induced by a 2 day fast or feeding a ketogenic diet (KD) did not influence FGF21 levels, whereas a 74% increase occurred after 7 days of fasting. Hypertriglyceridemic nondiabetic patients had 2-fold elevated FGF21 levels, which were further increased by 28% during fenofibrate treatment. FGF21 circulates in human plasma and increases by extreme fasting and PPARα activation. The wide interindividual variation and the induction of ketogenesis independent of FGF21 levels indicate that the physiological role of FGF21 in humans may differ from that in mice.

Background: Replacing SFAs with vegetable PUFAs has cardiometabolic benefits, but the effects on liver fat are unknown. Increased dietary n-6 PUFAs have, however, also been proposed to promote inflammation—a yet unproven theory. Objective: We investigated the effects of PUFAs on liver fat, systemic inflammation, and metabolic disorders. Design: We randomly assigned 67 abdominally obese subjects (15% had type 2 diabetes) to a 10-wk isocaloric diet high in vegetable n-6 PUFA (PUFA diet) or SFA mainly from butter (SFA diet), without altering the macronutrient intake. Liver fat was assessed by MRI and magnetic resonance proton (1H) spectroscopy (MRS). Proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 (PCSK9, a hepatic LDL-receptor regulator), inflammation, and adipose tissue expression of inflammatory and lipogenic genes were determined. Results: A total of 61 subjects completed the study. Body weight modestly increased but was not different between groups. Liver fat was lower during the PUFA diet than during the SFA diet [between-group difference in relative change from baseline; 16% (MRI; P < 0.001), 34% (MRS; P = 0.02)]. PCSK9 (P = 0.001), TNF receptor-2 (P < 0.01), and IL-1 receptor antagonist (P = 0.02) concentrations were lower during the PUFA diet, whereas insulin (P = 0.06) tended to be higher during the SFA diet. In compliant subjects (defined as change in serum linoleic acid), insulin, total/HDL-cholesterol ratio, LDL cholesterol, and triglycerides were lower during the PUFA diet than during the SFA diet (P < 0.05). Adipose tissue gene expression was unchanged. Conclusions: Compared with SFA intake, n-6 PUFAs reduce liver fat and modestly improve metabolic status, without weight loss. A high n-6 PUFA intake does not cause any signs of inflammation or oxidative stress. Downregulation of PCSK9 could be a novel mechanism behind the cholesterol-lowering effects of PUFAs. This trial was registered at clinicaltrials.gov as NCT01038102.

Increasing evidence suggests that atherosclerosis is an inflammatory disease promoted by hypercholesterolemia. The role of adaptive immunity has been controversial, however. We hypothesized that proatherogenic T cells are controlled by immunoregulatory cytokines. Among them, TGF-β has been implied in atherosclerosis, but its mechanism of action remains unclear. We crossed atherosclerosis-prone ApoE-knockout mice with transgenic mice carrying a dominant negative TGF-β receptor II in T cells. The ApoE-knockout mice with disrupted TGF-β signaling in T cells exhibited a sixfold increase in aortic lesion surface area, a threefold increase in aortic root lesion size, and a 125-fold increase in aortic IFN-γ mRNA when compared with age-matched ApoE-knockout littermates. When comparing size-matched lesions, those of mice with T cell–specific blockade of TGF-β signaling displayed increased T cells, activated macrophages, and reduced collagen, consistent with a more vulnerable phenotype. Ab’s to oxidized LDL, circulating T cell cytokines, and spleen T cell activity were all increased in ApoE-knockout mice with dominant negative TGF-β receptors in T cells. Taken together, these results show that abrogation of TGF-β signaling in T cells increases atherosclerosis and suggest that TGF-β reduces atherosclerosis by dampening T cell activation. Inhibition of T cell activation may therefore represent a strategy for antiatherosclerotic therapy.

Abstract. Bile acids (BAs) traversing the enterohepatic circulation exert several important metabolic effects. Their hepatic synthesis, controlled by the enzyme cholesterol 7 α ‐hydroxylase (CYP7A1), has a unique diurnal variation in man. Here we provide evidence that the transintestinal flux of BAs regulates serum levels of intestinal fibroblast growth factor 19 (FGF19) that in turn modulate BA production in human liver. Basal FGF19 levels varied by 10‐fold in normal subjects, and were reduced following treatment with a BA‐binding resin and increased upon feeding the BA chenodeoxycholic acid. Serum FGF19 levels exhibited a pronounced diurnal rhythm with peaks occurring 90–120 min after the postprandial rise in serum BAs. The FGF19 peaks in turn preceded the declining phase of BA synthesis. The diurnal rhythm of serum FGF19 was abolished upon fasting. We conclude that, in humans, circulating FGF19 has a diurnal rhythm controlled by the transintestinal BA flux, and that FGF19 modulates hepatic BA synthesis. Through its systemic effects, circulating FGF19 may also mediate other known BA‐dependent effects on lipid and carbohydrate metabolism.