Induction chemotherapy with cisplatin plus fluorouracil followed by radiotherapy is the standard alternative to total laryngectomy for patients with locally advanced laryngeal cancer. The value of adding chemotherapy to radiotherapy and the optimal timing of chemotherapy are unknown.

Despite the use of resection and postoperative radiotherapy, high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck frequently recurs in the original tumor bed. We tested the hypothesis that concurrent postoperative administration of cisplatin and radiotherapy would improve the rate of local and regional control.

The optimal fractionation schedule for radiotherapy of head and neck cancer has been controversial. The objective of this randomized trial was to test the efficacy of hyperfractionation and two types of accelerated fractionation individually against standard fractionation.Patients with locally advanced head and neck cancer were randomly assigned to receive radiotherapy delivered with: 1) standard fractionation at 2 Gy/fraction/day, 5 days/week, to 70 Gy/35 fractions/7 weeks; 2) hyperfractionation at 1. 2 Gy/fraction, twice daily, 5 days/week to 81.6 Gy/68 fractions/7 weeks; 3) accelerated fractionation with split at 1.6 Gy/fraction, twice daily, 5 days/week, to 67.2 Gy/42 fractions/6 weeks including a 2-week rest after 38.4 Gy; or 4) accelerated fractionation with concomitant boost at 1.8 Gy/fraction/day, 5 days/week and 1.5 Gy/fraction/day to a boost field as a second daily treatment for the last 12 treatment days to 72 Gy/42 fractions/6 weeks. Of the 1113 patients entered, 1073 patients were analyzable for outcome. The median follow-up was 23 months for all analyzable patients and 41.2 months for patients alive.Patients treated with hyperfractionation and accelerated fractionation with concomitant boost had significantly better local-regional control (p = 0.045 and p = 0.050 respectively) than those treated with standard fractionation. There was also a trend toward improved disease-free survival (p = 0.067 and p = 0.054 respectively) although the difference in overall survival was not significant. Patients treated with accelerated fractionation with split had similar outcome to those treated with standard fractionation. All three altered fractionation groups had significantly greater acute side effects compared to standard fractionation. However, there was no significant increase of late effects.Hyperfractionation and accelerated fractionation with concomitant boost are more efficacious than standard fractionation for locally advanced head and neck cancer. Acute but not late effects are also increased.

We performed a multi-institutional randomized trial comparing preoperative chemotherapy followed by surgery with surgery alone for patients with local and operable esophageal cancer.

PURPOSE: To compare the local/regional control, survival, and toxicity of combined-modality therapy using high-dose (64.8 Gy) versus standard-dose (50.4 Gy) radiation therapy for the treatment of patients with esophageal cancer. PATIENTS AND METHODS: A total of 236 patients with clinical stage T1 to T4, N0/1, M0 squamous cell carcinoma or adenocarcinoma selected for a nonsurgical approach, after stratification by weight loss, primary tumor size, and histology, were randomized to receive combined-modality therapy consisting of four monthly cycles of fluorouracil (5-FU) (1,000 mg/m2/24 hours for 4 days) and cisplatin (75 mg/m2 bolus day 1) with concurrent 64.8 Gy versus the same chemotherapy schedule but with concurrent 50.4 Gy. The trial was stopped after an interim analysis. The median follow-up was 16.4 months for all patients and 29.5 months for patients still alive. RESULTS: For the 218 eligible patients, there was no significant difference in median survival (13.0 v 18.1 months), 2-year survival (31% v 40%), or local/regional failure and local/regional persistence of disease (56% v 52%) between the high-dose and standard-dose arms. Although 11 treatment-related deaths occurred in the high-dose arm compared with two in the standard-dose arm, seven of the 11 deaths occurred in patients who had received 50.4 Gy or less. CONCLUSION: The higher radiation dose did not increase survival or local/regional control. Although there was a higher treatment-related mortality rate in the patients assigned to the high-dose radiation arm, it did not seem to be related to the higher radiation dose. The standard radiation dose for patients treated with concurrent 5-FU and cisplatin chemotherapy is 50.4 Gy.

Purpose To report the long-term results of the Intergroup Radiation Therapy Oncology Group 91-11 study evaluating the contribution of chemotherapy added to radiation therapy (RT) for larynx preservation. Patients and Methods Patients with stage III or IV glottic or supraglottic squamous cell cancer were randomly assigned to induction cisplatin/fluorouracil (PF) followed by RT (control arm), concomitant cisplatin/RT, or RT alone. The composite end point of laryngectomy-free survival (LFS) was the primary end point. Results Five hundred twenty patients were analyzed. Median follow-up for surviving patients is 10.8 years. Both chemotherapy regimens significantly improved LFS compared with RT alone (induction chemotherapy v RT alone: hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95; P = .02; concomitant chemotherapy v RT alone: HR, 0.78; 95% CI, 0.78 to 0.98; P = .03). Overall survival did not differ significantly, although there was a possibility of worse outcome with concomitant relative to induction chemotherapy (HR, 1.25; 95% CI, 0.98 to 1.61; P = .08). Concomitant cisplatin/RT significantly improved the larynx preservation rate over induction PF followed by RT (HR, 0.58; 95% CI, 0.37 to 0.89; P = .0050) and over RT alone (P < .001), whereas induction PF followed by RT was not better than treatment with RT alone (HR, 1.26; 95% CI, 0.88 to 1.82; P = .35). No difference in late effects was detected, but deaths not attributed to larynx cancer or treatment were higher with concomitant chemotherapy (30.8% v 20.8% with induction chemotherapy and 16.9% with RT alone). Conclusion These 10-year results show that induction PF followed by RT and concomitant cisplatin/RT show similar efficacy for the composite end point of LFS. Locoregional control and larynx preservation were significantly improved with concomitant cisplatin/RT compared with the induction arm or RT alone. New strategies that improve organ preservation and function with less morbidity are needed.

PURPOSE Definitive chemoradiation (CR) has replaced radical surgery as the preferred treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal. To determine the importance of mitomycin (MMC) in the standard CR regimen and to assess the role of salvage CR in patients who have residual tumor following CR, a phase III randomized trial was undertaken by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). PATIENTS AND METHODS Between August 1988 and December 1991, 310 patients were randomized to receive either radiotherapy (RT) and fluorouracil (5-FU) or radiotherapy, 5-FU, and MMC. Of 291 assessable patients, 145 received 45 to 50.4 Gy of pelvic RT plus 5-FU at 1,000 mg/m2/d for 4 days, and 146 received RT, 5-FU, and MMC (10 mg/m2 per dose for two doses). Patients with residual tumor on posttreatment biopsy were treated with a salvage regimen that consisted of additional pelvic RT (9 Gy), 5-FU, and cisplatin (100 mg/m2). RESULTS Posttreatment biopsies were positive in 15% of patients in the 5-FU arm versus 7.7% in the MMC arm (P = .135). At 4 years, colostomy rates were lower (9% v 22%; P = .002), colostomy-free survival higher (71% v 59%; P = .014), and disease-free survival higher (73% v 51%; P = .0003) in the MMC arm. A significant difference in overall survival has not been observed at 4 years. Toxicity was greater in the MMC arm (23% v 7% grade 4 and 5 toxicity; P < or = .001). Of 24 assessable patients who underwent salvage CR, 12 (50%) were rendered disease-free. CONCLUSION Despite greater toxicity, the use of MMC in a definitive CR regimen for anal cancer is justified, particularly in patients with large primary tumors. Salvage CR should be attempted in patients with residual disease following definitive CR before resorting to radical surgery.

Purpose: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Protocol 92–02 was a randomized trial testing long-term (LT) adjuvant androgen deprivation (AD) after initial AD with external-beam radiotherapy (RT) in patients with locally advanced prostate cancer (PC; T2c-4) and with prostate-specific antigen level less than 150 ng/mL. Patients and Methods: Patients received a total of 4 months of goserelin and flutamide, 2 months before and 2 months during RT. A radiation dose of 65 to 70 Gy was given to the prostate and a dose of 44 to 50 Gy to the pelvic lymph nodes. Patients were randomly assigned to receive no additional therapy (short-term [ST]AD-RT) or 24 months of goserelin (LTAD-RT); 1,554 patients were entered onto the study. Results: The LTAD-RT arm showed significant improvement in all efficacy end points except overall survival (OS; 80.0% v 78.5% at 5 years, P = .73), compared with the STAD-RT arm. In a subset of patients not part of the original study design, with tumors assigned Gleason scores of 8 to 10 by the contributing institutions, the LTAD-RT arm had significantly better OS (81.0% v 70.7%, P = .044). There was a small but significant increase in the frequency of late radiation grades 3, 4, and 5 gastrointestinal toxicity ascribed to the LTAD-RT arm (2.6% v 1.2% at 5 years, P = .037), the cause of which is not clear. Conclusion: The RTOG 92–02 trial supports the addition of LT adjuvant AD to STAD with RT for T2c-4 PC. In the exploratory subset analysis of patients with Gleason scores 8 to 10, LT adjuvant AD resulted in a survival advantage.

This report details the patterns of tumor recurrence in two prospective randomized studies involving 551 patients with histologically proven unresectable or medically inoperable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Patients were treated according to two protocols, depending on the stage of the tumor: (1) Patients with T1, 2, 3-NO, 1, 2 tumors were randomized to four different regimens: 4000 cGy split course (2000 cGy in five fractions, per 1 week, 2 weeks rest and additional 2000 cGy in five fractions, per 1 week) or 4000, 5000, or 6000 cGy continuous courses, five fractions per week. (2) Patients with T4, any N or N3, any T stage tumors were randomized to be treated with 3000 cGy tumor dose (TD), ten fractions in 2 weeks, 4000 cGy split course (described above), or 4000 cGy continuous course. In the patients with less advanced tumors (Study 1) the intrathoracic failure rate within the irradiated volume was 48% with 4000 cGy continuous, 38% with 4000 cGy split course or 5000 cGy continuous, and 27% for patients receiving 6000 cGy continuous course. The failure rate in the nonirradiated lung ranged from 25% to 30% in the various groups. Patients with adenocarcinoma or large cell undifferentiated carcinoma had better intrathoracic tumor control (35%) than those with squamous cell carcinoma (20%). The incidence of distant metastases was 75% to 80% in all histologic groups. Distant metastases appeared sooner after therapy in the patients with adenocarcinoma or large cell undifferentiated carcinoma. The initial failure rate in the brain was 7% in patients with squamous cell carcinoma, 19% with adenocarcinoma, and 13% in patients with large cell carcinoma. The ultimate incidence of brain metastases was 16% in squamous cell carcinoma, and 30% for adenocarcinoma or large cell undifferentiated carcinoma. Higher doses of irradiation will be necessary in order to improve the intrathoracic tumor control. Clinical trials by the Radiation Therapy Oncology Group, some of them involving multiple daily fractionation, are in progress. Furthermore, because of the high incidence of distant metastases, effective systemic cytotoxic agents are critically needed to improve survival of lung cancer patients. The high frequency of brain metastases suggests that, as in small cell carcinoma of the lung, elective irradiation of the brain may be necessary, if not to improve survival to enhance the quality of life of patients with adenocarcinoma and large cell carcinoma.

Purpose Previous analysis of this Intergroup trial demonstrated that with a median follow-up among surviving patients of 45.9 months, the concurrent postoperative administration of cisplatin and radiation therapy improved local-regional control and disease-free survival of patients who had high-risk resectable head-and-neck carcinomas. With a minimum of 10 years of follow-up potentially now available for all patients, these results are updated here to examine long-term outcomes. Methods and Materials A total of 410 analyzable patients who had high-risk resected head-and-neck cancers were prospectively randomized to receive either radiation therapy (RT: 60 Gy in 6 weeks) or identical RT plus cisplatin, 100 mg/m2 i.v. on days 1, 22, and 43 (RT + CT). Results At 10 years, the local-regional failure rates were 28.8% vs 22.3% (P=.10), disease-free survival was 19.1% vs 20.1% (P=.25), and overall survival was 27.0% vs 29.1% (P=.31) for patients treated by RT vs RT + CT, respectively. In the unplanned subset analysis limited to patients who had microscopically involved resection margins and/or extracapsular spread of disease, local-regional failure occurred in 33.1% vs 21.0% (P=.02), disease-free survival was 12.3% vs 18.4% (P=.05), and overall survival was 19.6% vs 27.1% (P=.07), respectively. Conclusion At a median follow-up of 9.4 years for surviving patients, no significant differences in outcome were observed in the analysis of all randomized eligible patients. However, analysis of the subgroup of patients who had either microscopically involved resection margins and/or extracapsular spread of disease showed improved local-regional control and disease-free survival with concurrent administration of chemotherapy. The remaining subgroup of patients who were enrolled only because they had tumor in 2 or more lymph nodes did not benefit from the addition of CT to RT. Previous analysis of this Intergroup trial demonstrated that with a median follow-up among surviving patients of 45.9 months, the concurrent postoperative administration of cisplatin and radiation therapy improved local-regional control and disease-free survival of patients who had high-risk resectable head-and-neck carcinomas. With a minimum of 10 years of follow-up potentially now available for all patients, these results are updated here to examine long-term outcomes. A total of 410 analyzable patients who had high-risk resected head-and-neck cancers were prospectively randomized to receive either radiation therapy (RT: 60 Gy in 6 weeks) or identical RT plus cisplatin, 100 mg/m2 i.v. on days 1, 22, and 43 (RT + CT). At 10 years, the local-regional failure rates were 28.8% vs 22.3% (P=.10), disease-free survival was 19.1% vs 20.1% (P=.25), and overall survival was 27.0% vs 29.1% (P=.31) for patients treated by RT vs RT + CT, respectively. In the unplanned subset analysis limited to patients who had microscopically involved resection margins and/or extracapsular spread of disease, local-regional failure occurred in 33.1% vs 21.0% (P=.02), disease-free survival was 12.3% vs 18.4% (P=.05), and overall survival was 19.6% vs 27.1% (P=.07), respectively. At a median follow-up of 9.4 years for surviving patients, no significant differences in outcome were observed in the analysis of all randomized eligible patients. However, analysis of the subgroup of patients who had either microscopically involved resection margins and/or extracapsular spread of disease showed improved local-regional control and disease-free survival with concurrent administration of chemotherapy. The remaining subgroup of patients who were enrolled only because they had tumor in 2 or more lymph nodes did not benefit from the addition of CT to RT.