Hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant disorder characterized by multisystemic vascular dysplasia and recurrent haemorrhage. Linkage for some families has been established to chromosome 9q33–q34. In the present study, endoglin, a transforming growth factor β (TGF-β) binding protein, was analysed as a candidate gene for the disorder based on chromosomal location, expression pattern and function. We have identified mutations in three affected individuals: a C to G substitution converting a tyrosine to a termination codon, a 39 base pair deletion and a 2 base pair deletion which creates a premature termination codon. We have identified endoglin as the HHT gene mapping to 9q3 and have established HHT as the first human disease defined by a mutation in a member of the TGF-β receptor complex.

Limb-girdle muscular dystrophies (LGMDs) are a group of inherited diseases whose genetic etiology has yet to be elucidated. The autosomal recessive forms (LGMD2) constitute a genetically heterogeneous group with LGMD2A mapping to chromosome 15q15.1-q21.1. The gene encoding the muscle-specific calcium-activated neutral protease 3 (CANP3) large subunit is located in this region. This cysteine protease belongs to the family of intracellular calpains. Fifteen nonsense, splice site, frameshift, or missense calpain mutations cosegregate with the disease in LGMD2A families, six of which were found within La Réunion island patients. A digenic inheritance model is proposed to account for the unexpected presence of multiple independent mutations in this small inbred population. Finally, these results demonstrate an enzymatic rather than a structural protein defect causing a muscular dystrophy, a defect that may have regulatory consequences, perhaps in signal transduction.

Multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN 2B) is a human cancer syndrome characterized by medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytomas, mucosal neuromas, ganglioneuromas of the intestinal tract, and skeletal and ophthalmic abnormalities. It appears both as an inherited disorder and as de novo disease. Sequence analysis of germ-line DNA from MEN 2B patients revealed the existence of the same point mutation in the RET protooncogene in 34 unrelated individuals. This sequence difference was not observed in 93 unaffected individuals, including the normal parents of 14 de novo MEN 2B patients. The mutation (ATG-->ACG) results in the replacement of methionine with threonine within the catalytic core region of the tyrosine kinase domain. We propose that this amino acid replacement effects substrate interactions and results in dominant oncogenic activity by the RET protein. Missense mutations in the extracellular ligand-binding domain of the RET protooncogene previously have been associated with two other disorders [MEN 2A and familial MTC (FMTC)] in which MTC is observed. MEN 2B represents the third form of heritable MTC known to be an allele of RET. Alterations in two different functional domains of the putative receptor protein tyrosine kinase are implicated in development of MTC.

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant disorder characterized by the combined occurrence of parathyroid, pancreatic islet and anterior pituitary tumours. To facilitate a screening programme for MEN1, we investigated 709 people (364 males and 345 females, age range 1–84 years) from 62 MEN1 families, and 36 non-familial MEN1 patients. Of those investigated, 220 (95 males and 125 females, age range 8–79 years) suffered from MEN1. Parathyroid, pancreatic and pituitary tumours occurred in 95%, 41% and 30% of the patients, respectively. Parathyroid tumours were the first manifestation of MEN1 in 87% of patients, and amongst the pituitary and pancreatic tumours, somatotrophinomas and gastrinomas were more common in patients above the age of 40 years, whilst insulinomas occurred more frequently in patients below the age of 40 years. Biochemical screening indicated that the penetrance of MEN1 by the ages of 20, 35 and 50 years was 43%, 85% and 94%, respectively, and that the development of MEN1 was confined to first-degree relatives in 91% of patients and to second-degree relatives in 9% of patients. These findings have helped to define a proposed screening programme for MEN1.

Two sisters at risk for hereditary medullary carcinoma and having small but progressive increases of serum calcitonin in response to calcium infusion underwent thyroidectomy. The thyroid glands were studied for C-cell distribution. Middle and upper portions of the lateral thyroid lobes showed marked increases and clustering of calcitonin-containing cells in comparison with normal thyroid glands. Elevated calcitonin content (670 to 4100 Medical Research Council mU per gram), as compared to similar regions in normal thyroid tissue (<0.6 to 50.0 Medical Research Council mU per gram), correlated precisely with the cytologic localization. Histologic characteristics of the cells had the appearance of a preinvasive hyperplastic process. A third case from another kindred was studied with similar findings. C-cells thus appear to be distributed inhomogeneously in normal human thyroid tissue; an early change in persons destined to development of hereditary tumors of these cells is a multicentric, but anatomically restricted, increase in numbers of cells. (N Engl J Med 289:437–441, 1973)