We investigated the long-term outcome of gene therapy for severe combined immunodeficiency (SCID) due to the lack of adenosine deaminase (ADA), a fatal disorder of purine metabolism and immunodeficiency.

Next-Generation Gene Therapy Few disciplines in contemporary clinical research have experienced the high expectations directed at the gene therapy field. However, gene therapy has been challenging to translate to the clinic, often because the therapeutic gene is expressed at insufficient levels in the patient or because the gene delivery vector integrates near protooncogenes, which can cause leukemia (see the Perspective by Verma ). Biffi et al. ( 1233158 , published online 11 July) and Aiuti et al. ( 1233151 ; published online 11 July) report progress on both fronts in gene therapy trials of three patients with metachromatic leukodystrophy (MLD), a neurodegenerative disorder, and three patients with Wiskott-Aldrich syndrome (WAS), an immunodeficiency disorder. Optimized lentiviral vectors were used to introduce functional MLD or WAS genes into the patients' hematopoietic stem cells (HSCs) ex vivo, and the transduced cells were then infused back into the patients, who were then monitored for up to 2 years. In both trials, the patients showed stable engraftment of the transduced HSC and high expression levels of functional MLD or WAS genes. Encouragingly, there was no evidence of lentiviral vector integration near proto-oncogenes, and the gene therapy treatment halted disease progression in most patients. A longer follow-up period will be needed to further validate efficacy and safety.

Background— Carotid artery stenting (CAS) has recently emerged as a potential alternative to carotid endarterectomy. Cerebral embolization is the most devastating complication of CAS, and the echogenicity of carotid plaque has been indicated as one of the risk factors involved. This is the first study to analyze the role of a computer-assisted highly reproducible index of echogenicity, namely the gray-scale median (GSM), on the risk of stroke during CAS. Methods and Results— The Imaging in Carotid Angioplasty and Risk of Stroke (ICAROS) registry included 418 cases of CAS collected from 11 international centers. An echographic evaluation of carotid plaque with GSM measurement was made preprocedurally. The onset of neurological deficits during the procedure and the postprocedural period was recorded. The overall rate of neurological complications was 3.6%: minor strokes, 2.2%, and major stroke, 1.4%. There were 11 of 155 strokes (7.1%) in patients with GSM ≤25 and 4 of 263 (1.5%) in patients with GSM >25 ( P =0.005). Patients with severe stenosis (≥85%) had a higher rate of stroke ( P =0.03). The effectiveness of brain protection devices was confirmed in those with GSM >25 ( P =0.01) but not in those with GSM ≤25. Multivariate analysis revealed that GSM (OR, 7.11; P =0.002) and rate of stenosis (OR, 5.76; P =0.010) are independent predictors of stroke. Conclusions— Carotid plaque echolucency, as measured by GSM ≤25, increases the risk of stroke in CAS. The inclusion of echolucency measured as GSM in the planning of any endovascular procedure of carotid lesions allows stratification of patients at different risks of complications in CAS.

Late onset multiple sclerosis (LOMS) represents between 0.6 and 12% of all MS patients. However, little is known on the incidence of LOMS in the general population. Therefore, we aimed to study the annual incidence of LOMS in a population-based cohort. The study was conducted in the province of Catania, Italy. Case ascertainment was conducted retrospectively including all patients aged ≥ 50 years at onset and with the onset between 2005 and 2020. Incidence rates (IR) have been calculated for all the study period, according to sex, age classes and for subperiods. Incidence rate ratios (IRR) have been computed to compare incidence rates. During the study period, 183 patients with LOMS were identified (113 women; 61.8%). The mean age at onset was 55.8 ± 5.4 years and the main phenotype was Relapsing Remitting MS (n = 123; 67.2%). The average annual crude IR was 2.87/100,000 person-years (95% Confidence Intervals, CI 2.31–3.13). IR increased from 2.54/100,000 in 2005–2010 to 3.32/100,000 in 2016–2020, especially in in the age group 60–69 (IRR 3.48; 95%CI 1.41–9.76; p-value 0.002). In conclusion, an increased IR over the time was observed in the age-group 60–69, possibly reflecting an increased age at onset of MS.