The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments ( CANMAT ) previously published treatment guidelines for bipolar disorder in 2005, along with international commentaries and subsequent updates in 2007, 2009, and 2013. The last two updates were published in collaboration with the International Society for Bipolar Disorders ( ISBD ). These 2018 CANMAT and ISBD Bipolar Treatment Guidelines represent the significant advances in the field since the last full edition was published in 2005, including updates to diagnosis and management as well as new research into pharmacological and psychological treatments. These advances have been translated into clear and easy to use recommendations for first, second, and third‐ line treatments, with consideration given to levels of evidence for efficacy, clinical support based on experience, and consensus ratings of safety, tolerability, and treatment‐emergent switch risk. New to these guidelines, hierarchical rankings were created for first and second‐ line treatments recommended for acute mania, acute depression, and maintenance treatment in bipolar I disorder. Created by considering the impact of each treatment across all phases of illness, this hierarchy will further assist clinicians in making evidence‐based treatment decisions. Lithium, quetiapine, divalproex, asenapine, aripiprazole, paliperidone, risperidone, and cariprazine alone or in combination are recommended as first‐line treatments for acute mania. First‐line options for bipolar I depression include quetiapine, lurasidone plus lithium or divalproex, lithium, lamotrigine, lurasidone, or adjunctive lamotrigine. While medications that have been shown to be effective for the acute phase should generally be continued for the maintenance phase in bipolar I disorder, there are some exceptions (such as with antidepressants); and available data suggest that lithium, quetiapine, divalproex, lamotrigine, asenapine, and aripiprazole monotherapy or combination treatments should be considered first‐line for those initiating or switching treatment during the maintenance phase. In addition to addressing issues in bipolar I disorder, these guidelines also provide an overview of, and recommendations for, clinical management of bipolar II disorder, as well as advice on specific populations, such as women at various stages of the reproductive cycle, children and adolescents, and older adults. There are also discussions on the impact of specific psychiatric and medical comorbidities such as substance use, anxiety, and metabolic disorders. Finally, an overview of issues related to safety and monitoring is provided. The CANMAT and ISBD groups hope that these guidelines become a valuable tool for practitioners across the globe.

Background. The present study provides additional data on the psychometric properties of the 30-item Inventory of Depressive Symptomatology (IDS) and of the recently developed Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS), a brief 16-item symptom severity rating scale that was derived from the longer form. Both the IDS and QIDS are available in matched clinician-rated (IDS-C 30 ; QIDS-C 16 ) and self-report (IDS-SR 30 ; QIDS-SR 16 ) formats. Method. The patient samples included 544 out-patients with major depressive disorder (MDD) and 402 out-patients with bipolar disorder (BD) drawn from 19 regionally and ethnicically diverse clinics as part of the Texas Medication Algorithm Project (TMAP). Psychometric analyses including sensitivity to change with treatment were conducted. Results. Internal consistencies (Cronbach's alpha) ranged from 0·81 to 0·94 for all four scales (QIDS-C 16 , QIDS-SR 16 , IDS-C 30 and IDS-SR 30 ) in both MDD and BD patients. Sad mood, involvement, energy, concentration and self-outlook had the highest item-total correlations among patients with MDD and BD across all four scales. QIDS-SR 16 and IDS-SR 30 total scores were highly correlated among patients with MDD at exit ( c =0·83). QIDS-C 16 and IDS-C 30 total scores were also highly correlated among patients with MDD ( c =0·82) and patients with BD ( c =0·81). The IDS-SR 30 , IDS-C 30 , QIDS-SR 16 , and QIDS-C 16 were equivalently sensitive to symptom change, indicating high concurrent validity for all four scales. High concurrent validity was also documented based on the SF-12 Mental Health Summary score for the population divided in quintiles based on their IDS or QIDS score. Conclusion. The QIDS-SR 16 and QIDS-C 16 , as well as the longer 30-item versions, have highly acceptable psychometric properties and are treatment sensitive measures of symptom severity in depression.

Article AbstractBackground: Patients with rapid-cycling bipolardisorder are often treatment refractory. This study examinedlamotrigine as maintenance monotherapy for rapid-cycling bipolardisorder. Method: Lamotrigine was added to patients'current psychotropic regimens and titrated to clinical effectduring an open-label treatment phase. Stabilized patients weretapered off other psychotropics and randomly assigned tolamotrigine or placebo monotherapy for 6 months. Time toadditional pharmacotherapy for emerging symptoms was the primaryoutcome measure. Secondary efficacy measures included survival instudy (time to any premature discontinuation), percentage ofpatients stable without relapse for 6 months, and changes in theGlobal Assessment Scale and Clinical Global Impressions-Severityscale. Safety was assessed from adverse event, physicalexamination, and laboratory data. Results: 324 patients with rapid-cycling bipolardisorder (DSM-IV criteria) received open-label lamotrigine, and182 patients were randomly assigned to the double-blindmaintenance phase. The difference between the treatment groups intime to additional pharmacotherapy did not achieve statisticalsignificance in the overall efficacy population. However,survival in study was statistically different between thetreatment groups (p = .036). Analyses also indicated a 6-weekdifference in median survival time favoring lamotrigine.Forty-one percent of lamotrigine patients versus 26% of placebopatients (p = .03) were stable without relapse for 6 months ofmonotherapy. Lamotrigine was well tolerated; there were notreatment-related changes in laboratory parameters, vital signs,or body weight. No serious rashes occurred. Conclusion: This was the largest and onlyprospective placebo-controlled study of rapid-cycling bipolardisorder patients to date; results indicate lamotriginemonotherapy is a useful treatment for some patients withrapid-cycling bipolar disorder.

Background

 A 6-week double-blind, randomized, placebo-controlled trial was conducted to determine the efficacy of combined therapy with olanzapine and either valproate or lithium compared with valproate or lithium alone in treating acute manic or mixed bipolar episodes. 

Methods

 The primary objective was to evaluate the efficacy of olanzapine (5-20 mg/d) vs placebo when added to ongoing mood-stabilizer therapy as measured by reductions in Young Mania Rating Scale (YMRS) scores. Patients with bipolar disorder (n = 344), manic or mixed episode, who were inadequately responsive to more than 2 weeks of lithium or valproate therapy, were randomized to receive cotherapy (olanzapine + mood-stabilizer) or monotherapy (placebo + mood-stabilizer). 

Results

 Olanzapine cotherapy improved patients' YMRS total scores significantly more than monotherapy (−13.11 vs −9.10;P= .003). Clinical response rates (≥50% improvement on YMRS) were significantly higher with cotherapy (67.7% vs 44.7%;P<.001). Olanzapine cotherapy improved 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21) total scores significantly more than monotherapy (4.98 vs 0.89 points;P<.001). In patients with mixed-episodes with moderate to severe depressive symptoms (DSM-IVmixed episode; HAMD-21 score of ≥20 at baseline), olanzapine cotherapy improved HAMD-21 scores by 10.31 points compared with 1.57 for monotherapy (P<.001). Extrapyramidal symptoms (Simpson-Angus Scale, Barnes Akathisia Scale, Abnormal Involuntary Movement Scale) were not significantly changed from baseline to end point in either treatment group. Treatment-emergent symptoms that were significantly higher for the olanzapine cotherapy group included somnolence, dry mouth, weight gain, increased appetite, tremor, and slurred speech. 

Conclusion

 Compared with the use of valproate or lithium alone, the addition of olanzapine provided superior efficacy in the treatment of manic and mixed bipolar episodes.

Back to table of contents Previous article INFLUENTIAL PUBLICATIONFull AccessPractice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder (Revision)Robert M.A. Hirschfeld, M.D., , Charles L. Bowden, M.D., Michael J. Gitlin, M.D., Paul E. Keck, M.D., Roy H. Perlis, M.D., , Trisha Suppes, M.D., Ph.D., Michael E. Thase, M.D., and Karen D. Wagner, M.D., Ph.D.Robert M.A. Hirschfeld, M.D., Chair, Charles L. Bowden, M.D., Michael J. Gitlin, M.D., Paul E. Keck, M.D., Roy H. Perlis, M.D., Consultant, Trisha Suppes, M.D., Ph.D., Michael E. Thase, M.D., and Karen D. Wagner, M.D., Ph.D.Published Online:1 Jan 2003https://doi.org/10.1176/foc.1.1.64AboutSectionsPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail Part A: Treatment recommendations for patients with bipolar disorderI. Executive summary of recommendationsEach recommendation is identified as falling into one of three categories of endorsement, indicated by a bracketed Roman numeral following the statement. The three categories represent varying levels of clinical confidence regarding the recommendation:[I] Recommended with substantial clinical confidence.[II] Recommended with moderate clinical confidence.[III] May be recommended on the basis of individual circumstances.A. Psychiatric managementAt this time, there is no cure for bipolar disorder; however, treatment can decrease the associated morbidity and mortality [I]. Initially, the psychiatrist should perform a diagnostic evaluation and assess the patient's safety and level of functioning to arrive at a decision about the optimum treatment setting [I]. Subsequently, specific goals of psychiatric management include establishing and maintaining a therapeutic alliance, monitoring the patient's psychiatric status, providing education regarding bipolar disorder, enhancing treatment compliance, promoting regular patterns of activity and of sleep, anticipating stressors, identifying new episodes early, and minimizing functional impairments [I].B. Acute treatment1. Manic or mixed episodesThe first-line pharmacological treatment for more severe manic or mixed episodes is the initiation of either lithium plus an antipsychotic or valproate plus an antipsychotic [I]. For less ill patients, monotherapy with lithium, valproate, or an antipsychotic such as olanzapine may be sufficient [I]. Short-term adjunctive treatment with a benzodiazepine may also be helpful [II]. For mixed episodes, valproate may be preferred over lithium [II]. Atypical antipsychotics are preferred over typical antipsychotics because of their more benign side effect profile [I], with most of the evidence supporting the use of olanzapine or risperidone [II]. Alternatives include carbamazepine or oxcarbazepine in lieu of lithium or valproate [II]. Antidepressants should be tapered and discontinued if possible [I]. If psychosocial therapy approaches are used, they should be combined with pharmacotherapy [I].For patients who, despite receiving maintenance medication treatment, experience a manic or mixed episode (i.e., a "breakthrough" episode), the first-line intervention should be to optimize the medication dose [I]. Introduction or resumption of an antipsychotic is sometimes necessary [II]. Severely ill or agitated patients may also require short-term adjunctive treatment with a benzodiazepine [I].When first-line medication treatment at optimal doses fails to control symptoms, recommended treatment options include addition of another first-line medication [I]. Alternative treatment options include adding carbamazepine or oxcarbazepine in lieu of an additional first-line medication [II], adding an antipsychotic if not already prescribed [I], or changing from one antipsychotic to another [III]. Clozapine may be particularly effective in the treatment of refractory illness [II]. ECT may also be considered for patients with severe or treatment-resistant mania or if preferred by the patient in consultation with the psychiatrist [I]. In addition, ECT is a potential treatment for patients experiencing mixed episodes or for patients experiencing severe mania during pregnancy [II].Manic or mixed episodes with psychotic features usually require treatment with an antipsychotic medication [II].2. Depressive episodesThe first-line pharmacological treatment for bipolar depression is the initiation of either lithium [I] or lamotrigine [II]. Antidepressant monotherapy is not recommended [I]. As an alternative, especially for more severely ill patients, some clinicians will initiate simultaneous treatment with lithium and an antidepressant [III]. In patients with life-threatening inanition, suicidality, or psychosis, ECT also represents a reasonable alternative [I]. ECT is also a potential treatment for severe depression during pregnancy [II].A large body of evidence supports the efficacy of psychotherapy in the treatment of unipolar depression [I]. In bipolar depression, interpersonal therapy and cognitive behavior therapy may be useful when added to pharmacotherapy [II]. While psychodynamic psychotherapy has not been empirically studied in patients with bipolar depression, it is widely used in addition to medication [III].For patients who, despite receiving maintenance medication treatment, suffer a breakthrough depressive episode, the first-line intervention should be to optimize the dose of maintenance medication [II].When an acute depressive episode of bipolar disorder does not respond to first-line medication treatment at optimal doses, next steps include adding lamotrigine [I], bupropion [II], or paroxetine [II]. Alternative next steps include adding other newer antidepressants (e.g., a selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI] or venlafaxine) [II] or a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) [II]. For patients with severe or treatment-resistant depression or depression with psychotic or catatonic features, ECT should be considered [I].The likelihood of antidepressant treatment precipitating a switch into a hypomanic episode is probably lower in patients with bipolar II depression than in patients with bipolar I depression. Therefore, clinicians may elect to recommend antidepressant treatment earlier in patients with bipolar II disorder [II].Depressive episodes with psychotic features usually require adjunctive treatment with an antipsychotic medication [I]. ECT represents a reasonable alternative [I].3. Rapid cyclingAs defined in DSM-IV-TR (1) and applied in this guideline, rapid cycling refers to the occurrence of four or more mood disturbances within a single year that meet criteria for a major depressive, mixed, manic, or hypomanic episode. These episodes are demarcated either by partial or full remission for at least 2 months or a switch to an episode of opposite polarity (e.g., from a major depressive to a manic episode). The initial intervention in patients who experience rapid cycling is to identify and treat medical conditions, such as hypothyroidism or drug or alcohol use, that may contribute to cycling [I]. Certain medications, particularly antidepressants, may also contribute to cycling and should be tapered if possible [II]. The initial treatment for patients who experience rapid cycling should include lithium or valproate [I]; an alternative treatment is lamotrigine [I]. For many patients, combinations of medications are required [II].C. Maintenance treatmentFollowing remission of an acute episode, patients may remain at particularly high risk of relapse for a period of up to 6 months; this phase of treatment, sometimes referred to as continuation treatment, is considered in this guideline to be part of the maintenance phase. Maintenance regimens of medication are recommended following a manic episode [I]. Although few studies involving patients with bipolar II disorder have been conducted, consideration of maintenance treatment for this form of the illness is also strongly warranted [II]. The medications with the best empirical evidence to support their use in maintenance treatment include lithium [I] and valproate [I]; possible alternatives include lamotrigine [II] or carbamazepine or oxcarbazepine [II]. If one of these medications was used to achieve remission from the most recent depressive or manic episode, it generally should be continued [I]. Maintenance sessions of ECT may also be considered for patients whose acute episode responded to ECT [II].For patients treated with an antipsychotic medication during the preceding acute episode, the need for ongoing antipsychotic treatment should be reassessed upon entering maintenance treatment [I]; antipsychotics should be discontinued unless they are required for control of persistent psychosis [I] or prophylaxis against recurrence [III]. While maintenance therapy with atypical antipsychotics may be considered [III], there is as yet no definitive evidence that their efficacy in maintenance treatment is comparable to that of agents such as lithium or valproate.During maintenance treatment, patients with bipolar disorder are likely to benefit from a concomitant psychosocial intervention—including psychotherapy—that addresses illness management (i.e., adherence, lifestyle changes, and early detection of prodromal symptoms) and interpersonal difficulties [II].Group psychotherapy may also help patients address such issues as adherence to a treatment plan, adaptation to a chronic illness, regulation of self-esteem, and management of marital and other psychosocial issues [II]. Support groups provide useful information about bipolar disorder and its treatment [I].Patients who continue to experience subthreshold symptoms or breakthrough mood episodes may require the addition of another maintenance medication [II], an atypical antipsychotic [III], or an antidepressant [III]. There are currently insufficient data to support one combination over another. Maintenance sessions of ECT may also be considered for patients whose acute episode responded to ECT [II].II. Formulation and implementation of a treatment planThe following discussion regarding the formulation and implementation of a treatment plan refers specifically to patients with bipolar disorder. Every effort has been made to identify and highlight distinctions between bipolar I and bipolar II disorder in terms of patient response to treatment. However, with few exceptions, data from large trials have been presented in such a way that making such distinctions is difficult. For the treatment of patients with major depressive disorder, readers should refer to the APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (2).Initial treatment of bipolar disorder requires a thorough assessment of the patient, with particular attention to the safety of the patient and those around him or her as well as attention to possible comorbid psychiatric or medical illnesses. In addition to the current mood state, the clinician needs to consider the longitudinal history of the patient's illness. Patients frequently seek treatment during an acute episode, which may be characterized by depression, mania, hypomania, or a mixture of depressive and manic features. Treatment is aimed at stabilization of the episode with the goal of achieving remission, defined as a complete return to baseline level of functioning and a virtual lack of symptoms. (Following remission of a depressive episode, patients may remain at particularly high risk of relapse for a period up to 6 months; this phase of treatment, sometimes referred to as continuation treatment [4], is considered in this guideline to be part of maintenance treatment.) After successfully completing the acute phase of treatment, patients enter the maintenance phase. At this point, the primary goal of treatment is to optimize protection against recurrence of depressive, mixed, manic, or hypomanic episodes. Concurrently, attention needs to be devoted to maximizing patient functioning and minimizing subthreshold symptoms and adverse effects of treatment.Of note, in the treatment recommendations outlined in this guideline, several references are made to adding medications or offering combinations of medications. Patients with bipolar disorder often require such combinations in order to achieve adequate symptom control and prophylaxis against future episodes. However, each additional medication generally increases the side effect burden and the likelihood of drug-drug interactions or other toxicity and therefore must be assessed in terms of the risk-benefit ratio to the individual patient. This guideline has attempted to highlight medication interactions used in common clinical practice that are of particular concern (e.g., interactions between lamotrigine and valproate or between carbamazepine and oral contraceptives). In addition, for several of the medications addressed in this guideline, different preparations or forms are available (e.g., valproic acid and divalproex). Although the guideline refers to these medications in general terms, the form of medication with the best tolerability and fewest drug interactions should be preferred.At other times in treatment, it may be necessary to discontinue a medication (e.g., because of intolerable side effects) or substitute one medication for another. It is preferable to slowly taper the medication to be discontinued rather than discontinuing it abruptly.In this revision of the previously published Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder (5), the term "mood stabilizer" has been omitted. Several definitions of what constitutes a mood stabilizer have been proposed and generally include such criteria as proven efficacy for the treatment of mania or depression, absence of exacerbation of manic or mixed symptoms, or prophylactic efficacy. Because of the absence of a consensus definition, this guideline will instead generally refer to specific medications or to the phase of illness in which they may be used.A. Psychiatric managementThe cross-sectional (i.e., current clinical status) and longitudinal (i.e., frequency, severity, and consequences of past episodes) context of the treatment decision should guide the psychiatrist and bipolar disorder patient in choosing from among various possible treatments and treatment settings. Such treatment decisions must be based on knowledge of the potential beneficial and adverse effects of available options along with information about patient preferences. In addition, treatment decisions should be continually reassessed as new information becomes available, the patient's clinical status changes, or both. Lack of insight or minimization is often a prominent part of bipolar disorder and may at times interfere with the patient's ability to make reasoned treatment decisions, necessitating the involvement of family members or significant others in treatment whenever possible.At this time, there is no cure for bipolar disorder; however, treatment can significantly decrease the associated morbidity and mortality. The general goals of bipolar disorder treatment are to assess and treat acute exacerbations, prevent recurrences, improve interepisode functioning, and provide assistance, insight, and support to the patient and family. Initially, the psychiatrist will perform a diagnostic evaluation and assess the patient's safety, level of functioning, and clinical needs in order to arrive at a decision about the optimum treatment setting. Subsequently, specific goals of psychiatric management include establishing and maintaining a therapeutic alliance, monitoring the patient's psychiatric status, providing education regarding bipolar disorder, enhancing treatment compliance, promoting regular patterns of activity and of sleep, anticipating stressors, identifying new episodes early, and minimizing functional impairments.1. Perform a diagnostic evaluationThe evaluation for bipolar disorder requires careful and thorough attention to the clinical history. Patients with bipolar disorder most often exhibit symptoms of depression but may also exhibit substance use, impulsivity, irritability, agitation, insomnia, problems with relationships, or other concerns. Patients rarely volunteer information about manic or hypomanic episodes, so clinicians must probe about time periods with mood dysregulation, lability, or both that are accompanied by associated manic symptoms (e.g., decreased need for sleep, increased energy).One way to improve efficiency and increase sensitivity in detecting bipolar disorder is to screen for it, particularly in patients with depression, irritability, or impulsivity. The Mood Disorder Questionnaire is a 13-item, self-report screening instrument for bipolar disorder that has been used successfully in psychiatric clinics (6) and in the general population (unpublished 2001 study of R.M.A. Hirschfeld). The general principles and components of a complete psychiatric evaluation have been outlined in the APA Practice Guideline for Psychiatric Evaluation of Adults (7).2. Evaluate the safety of the patient and others and determine a treatment settingSuicide completion rates in patients with bipolar I disorder may be as high as 10%–15% (8–13); thus, a careful assessment of the patient's risk for suicide is critical. The overwhelming majority of suicide attempts are associated with depressive episodes or depressive features during mixed episodes. The elements of an evaluation for suicide risk are summarized in Table 1. All patients should be asked about suicidal ideation, intention to act on these ideas, and extent of plans or preparation for suicide. Collateral information from family members or others is critical in assessing suicide risk. Access to means of committing suicide (e.g., medications, firearms) and the lethality of these means should also be determined. Other clinical factors that may increase the risk of a patient acting on suicidal ideation should be assessed; these may include substance abuse or other psychiatric comorbidity, such as psychosis. The nature of any prior suicide attempts, including their potential for lethality, should be considered.The ability to predict suicide or violence risk from clinical data is somewhat limited. Consequently, patients who exhibit suicidal or violent ideas or intent require close monitoring. Whenever suicidal or violent ideas are expressed or suspected, careful documentation of the decision-making process is essential. Hospitalization is usually indicated for patients who are considered to pose a serious threat of harm to themselves or others. If patients refuse, they can be hospitalized involuntarily if their condition meets criteria of the local jurisdiction for involuntary admission. Severely ill patients who lack adequate social support outside of a hospital setting or demonstrate significantly impaired judgment should also be considered for admission to a hospital. Additionally, those patients who have psychiatric or general medical complications or who have not responded adequately to outpatient treatment may need to be hospitalized. The optimal treatment setting and the patient's ability to benefit from a different level of care should be reevaluated on an ongoing basis throughout the course of treatment.During the manic phase of bipolar disorder, a calm and highly structured environment is optimal. Such stimuli as television, videos, music, and even animated conversations can heighten manic thought processes and activities. Patients and their families should be advised that during manic episodes, patients may engage in reckless behavior and that, at times, steps should be taken to limit access to cars, credit cards, bank accounts, and telephones or cellular phones.3. Establish and maintain a therapeutic allianceBipolar disorder is a long-term illness that manifests in different ways in different patients and at different points during its course. Establishing and maintaining a supportive and therapeutic relationship is critical to the proper understanding and management of an individual patient. A crucial element of this alliance is the knowledge gained about the course of the patient's illness that allows new episodes to be identified as early as possible.4. Monitor treatment responseThe psychiatrist should remain vigilant for changes in psychiatric status. While this is true for all psychiatric disorders, it is especially important in bipolar disorder because limited insight on the part of the patient is so frequent, especially during manic episodes. In addition, small changes in mood or behavior may herald the onset of an episode, with potentially devastating consequences. Such monitoring may be enhanced by knowledge gained over time about particular characteristics of a patient's illness, including typical sequence (e.g., whether episodes of mania are usually followed by episodes of depression) and typical duration and severity of episodes.5. Provide education to the patient and to the familyPatients with bipolar disorder benefit from education and feedback regarding their illness, prognosis, and treatment. Frequently, their ability to understand and retain this information will vary over time. Patients will also vary in their ability to accept and adapt to the idea that they have an illness that requires long-term treatment. Education should therefore be an ongoing process in which the psychiatrist gradually but persistently introduces facts about the illness. Over an extended period of time, such an approach to patient education will assist in reinforcing the patient's collaborative role in treating this persistent illness. In this capacity, the patient will know when to report subsyndromal symptoms. Printed material on cross-sectional and longitudinal aspects of bipolar illness and its treatment can be helpful, including information available on the Internet (such as that found in the Medical Library at www.medem.com). Similar educational approaches are also important for family members and significant others. They too may have difficulty accepting that the patient has an illness and may minimize the consequences of the illness and the patient's need for continuing treatment (14–17).6. Enhance treatment complianceBipolar disorder is a long-term illness in which adherence to carefully designed treatment plans can improve the patient's health status. However, patients with this disorder are frequently ambivalent about treatment (18). This ambivalence often takes the form of noncompliance with medication and other treatments (19, 20), which is a major cause of relapse (21, 22).Ambivalence about treatment stems from many factors, one of which is lack of insight. Patients who do not believe that they have a serious illness are not likely to be willing to adhere to long-term treatment regimens. Patients with bipolar disorder may minimize or deny the reality of a prior episode or their own behavior and its consequences. Lack of insight may be especially pronounced during a manic episode.Another important factor for some patients is their reluctance to give up the experience of hypomania or mania (19). The increased energy, euphoria, heightened self-esteem, and ability to focus may be very desirable and enjoyable. Patients often recall this aspect of the experience and minimize or deny entirely the subsequent devastating features of full-blown mania or the extended demoralization of a depressive episode. As a result, they are often reluctant to take medications that prevent elevations in mood.Medication side effects, cost, and other demands of long-term treatment may be burdensome and need to be discussed realistically with the patient and family members. Many side effects can be corrected with careful attention to dosing, scheduling, and preparation. Troublesome side effects that remain must be discussed in the context of an informed assessment of the risks and benefits of the current treatment and its potential alternatives.7. Promote awareness of stressors and regular patterns of activity and sleepPatients and families can also benefit from an understanding of the role of psychosocial stressors and other disruptions in precipitating or exacerbating mood episodes. Psychosocial stressors are consistently found to be increased before both manic and depressive episodes (23). Although this relationship was previously thought to hold true only for the first few episodes of bipolar disorder, more recent studies have found that stressors commonly precede episodes in all phases of the illness (24). Social rhythm disruption with disrupted sleep/wake cycles may specifically trigger manic (but not depressive) episodes (25). Of course, some episodes may not be associated with any discernible life events or stressors. Clinically, the pharmacological management of manic or depressive episodes does not depend on whether stressors preceded the episode. However, patients and families should be informed about the potential consequences of sleep disruption on the course of bipolar disorder (26). To target vulnerable times and to generate coping strategies for these stressors, the unique association between specific types of life stressors and precipitating episodes for each patient should also be addressed (27). It is similarly important to recognize distress or dysfunction in the family of a patient with bipolar disorder, since such ongoing stress may exacerbate the patient's illness or interfere with treatment (14, 15, 28, 29).Patients with bipolar disorder may benefit from regular patterns of daily activities, including sleeping, eating, physical activity, and social and emotional stimulation. The psychiatrist should help the patient determine the degree to which these factors affect mood states and develop methods to monitor and modulate daily activities. Many patients find that if they establish regular patterns of sleeping, other important aspects of life will fall into regular patterns as well.8. Work with the patient to anticipate and address early signs of relapseThe psychiatrist should help the patient, family members, and significant others recognize early signs and symptoms of manic or depressive episodes. Such identification can help the patient enhance mastery over his or her illness and can help ensure that adequate treatment is instituted as early as possible in the course of an episode. Early markers of episode onset vary from patient to patient but are often usefully predictable across episodes for an individual patient. Many patients experience changes in sleep patterns early in the development of an episode. Other symptoms may be quite subtle and specific to the individual (e.g., participating in religious activities more or less often than usual). The identification of these early prodromal signs or symptoms is facilitated by the presence of a consistent relationship between the psychiatrist and the patient as well as a consistent relationship with the patient's family (27). The use of a graphic display or timeline of life events and mood symptoms can be very helpful in this process (30). First conceived by Kraepelin (31) and Meyer (32) and refined and advanced by Post et al. (30), a life chart provides a valuable display of illness course and episode sequence, polarity, severity, frequency, response to treatment, and relationship (if any) to environmental stressors. A graphic display of sleep patterns may be sufficient for some patients to identify early signs of episodes.9. Evaluate and manage functional impairmentsEpisodes of mania or depression often leave patients with emotional, social, family, academic, occupational, and financial problems. During manic episodes, for example, patients may spend money unwisely, damage important relationships, lose jobs, or commit sexual indiscretions. Following mood episodes, they may require assistance in addressing the psychosocial consequences of their actions.Bipolar disorder is associated with functional impairments even during periods of euthymia, and the presence, type, and severity of dysfunction should be evaluated (33–35). Impairments can include deficits in cognition, interpersonal relationships, work, living conditions, and other medical or health-related needs (36, 37). Identified impairments in functioning should be addressed. For example, some patients may require assistance in scheduling absences from work or other responsibilities, whereas others may require encouragement to avoid major life changes while in a depressive or manic state. Patients should also be encouraged to set realistic, attainable goals for themselves in terms of desirable levels of functioning. Occupational therapists may be helpful with addressing functional impairments caused by bipolar disorder.Patients who have children may need help assessing and addressing their children's needs. In particular, children of individuals with bipolar disorder have genetic as well as psychosocial risk factors for developing a psychiatric disorder; parents may need help in obtaining a psychiatric evaluation for children who show early signs of mood instability.B. Acute treatment1. Manic or mixed episodesFor patients experiencing a manic or mixed episode, the primary goal of treatment is the control of symptoms to allow a return to normal levels of psychosocial functioning. The rapid control of agitation, aggression, and impulsivity is particularly important to ensure the safety of patients and those around them.Lithium, valproate, and antipsychotic medications have shown efficacy in the treatment of acute mania, although the time to onset of action for lithium may be somewhat slower than that for valproate or antipsychotics. The combination of an antipsychotic with either lithium or valproate may be more effective than any of these agents alone. Thus, the first-line pharmacological treatment for patients with severe mania is the initiation of either lithium plus an anti

Article Abstract Background: A number of recent longitudinal outcome studies have found substantial long-term morbidity in patients with bipolar disorder. The detailed course and pattern of illness emerging despite comprehensive treatment with mood stabilizers and adjunctive agents have previously not been well delineated. Method: 258 consecutive outpatients admitted from 1996 to 1999 to the Stanley Foundation Bipolar Network who had a full year of prospective daily clinician ratings on the National Institute of Mental Health-Life Chart Method were included in the analysis. Patients were diagnosed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV, with the majority (76%) having bipolar I disorder. They completed a questionnaire on demographics and prior illness course, and variables associated with outcome were examined in a hierarchical multinomial logistic regression analysis. Patients were treated naturalistically with a mean of 4.1 psychotropic medications during the year. Results: Despite comprehensive pharmacologic treatment, mean time depressed (33.2% of the year) was 3-fold higher than time manic (10.8%); 62.8% of patients had 4 or more mood episodes per year. Two thirds of the patients were substantially impacted by their illness; 26.4% were ill for more than three fourths of the year, and 40.7% were intermittently ill with major affective episodes. After logistic regression analysis, those who were ill most of the year, compared with the largely well group, had a significantly greater family history of substance abuse, 10 or more depressive episodes, and limited occupational functioning prior to Network entry. Conclusion: A majority of outpatients with bipolar illness, even with intense monitoring and treatment in specialty clinics, have a considerable degree of residual illness-related morbidity, including a 3-fold greater amount of time spent depressed versus time spent manic. A personal or family history of substance abuse, 10 or more prior depressions, and limited occupational functioning predicted the poorest outcomes. Additional interventions, particularly those targeted at treating depressive phases of bipolar illness, are greatly needed.

There is growing awareness of the association between physical and sexual abuse and subsequent development of psychopathology, but little is known, however, about their relationship to the longitudinal course of bipolar disorder.We evaluated 631 outpatients with bipolar I or II disorder for general demographics, a history of physical or sexual abuse as a child or adolescent, course of illness variables, and prior suicide attempts, as well as SCID-derived Axis I and patient endorsed Axis II comorbidity.Those who endorsed a history of child or adolescent physical or sexual abuse, compared with those who did not, had a history of an earlier onset of bipolar illness, an increased number of Axis I, II, and III comorbid disorders, including drug and alcohol abuse, faster cycling frequencies, a higher rate of suicide attempts, and more psychosocial stressors occurring before the first and most recent affective episode. The retrospectively reported associations of early abuse with a more severe course of illness were validated prospectively.Greater appreciation of the association of early traumatic experiences and an adverse course of bipolar illness should lead to preventive and early intervention approaches that may lessen the associated risk of a poor outcome.

OBJECTIVE: The authors examined the comparative risks of switches in mood polarity into hypomania or mania during acute and continuation trials of adjunctive antidepressant treatment of bipolar depression. METHOD: One hundred fifty-nine patients with bipolar I disorder or bipolar II disorder participated in a total of 228 acute (10-week) randomized trials of bupropion, sertraline, or venlafaxine as an adjunct to a mood stabilizer. Patients in 87 of these trials entered continuation treatment for up to 1 year. Antidepressant response and the occurrence of subthreshold brief hypomania (emergence of brief hypomania [at least 1 but <7 days] or recurrent brief hypomania) and threshold switches (emergence of full-duration hypomania [≥7 days] or mania) were blindly assessed by using clinician-rated daily reports of mood-associated dysfunction on the National Institute of Mental Health Life Chart Method. RESULTS: Threshold switches into full-duration hypomania and mania occurred in 11.4% and 7.9%, respectively, of the acute treatment trials and in 21.8% and 14.9%, respectively, of the continuation trials. The rate of threshold switches was higher in the 169 trials in patients with bipolar I disorder (30.8%) than the 59 trials in patients with bipolar II disorder (18.6%). The ratio of threshold switches to subthreshold brief hypomanias was higher in both the acute (ratio=3.60) and continuation trials (ratio=3.75) of venlafaxine than in the acute and continuation trials of bupropion (ratios=0.85 and 1.17, respectively) and sertraline (ratios=1.67 and 1.66, respectively). In only 37 (16.2%) of the original 228 acute antidepressant trials, or in only 23.3% of the patients, was there a sustained antidepressant response in the continuation phase in the absence of a threshold switch. CONCLUSIONS: Adjunctive treatment with antidepressants in bipolar depression was associated with substantial risks of threshold switches to full-duration hypomania or mania in both acute and long-term continuation treatment. Of the three antidepressants included in the study, venlafaxine was associated with the highest relative risk of such switching and bupropion with the lowest risk.

Objectives: To assess the proportion of time spent in mania, depression and euthymia in a large cohort of bipolar subjects studied longitudinally, and to investigate depression/mania ratios in patients with bipolar I versus bipolar II disorder. Methods: Clinician‐adjusted self‐ratings of mood were completed daily for one year for naturalistically treated outpatients with bipolar I (n = 405) or bipolar II (n = 102) disorder. Ratings were analyzed for mean time spent euthymic, depressed, manic, hypomanic, and cycling, and the percentages of time spent ill were compared between the two groups. Results: Percentages of time spent ill for bipolar I versus II patients were: euthymia 47.7% versus 50.2%; depression 36.0% versus 37.0%; hypomania 11.5% versus 9.8%; mania 1.0% versus 0.2%; and cycling 3.7% versus 2.8%. The depression/mania ratio was 2.9 in the bipolar I and 3.8 in bipolar II sub‐groups. Conclusions: Depression represents the predominant abnormal mood state for treated outpatients with bipolar I and II disorder. In contrast to other studies, we found that depression/mania ratios were of a similar magnitude, suggesting the same tendency towards mood instability in both sub‐groups.

Objective: Accumulating evidence indicates that manic symptoms below the threshold for hypomania (mixed features) are common in individuals with major depressive disorder. This form of depression is often severe and is associated with an increased risk for recurrence, suicide attempts, substance abuse, and functional disability. This study evaluated the efficacy and safety of lurasidone in major depressive disorder with mixed features. Methods: Patients meeting DSM-IV-TR criteria for major depressive disorder who presented with two or three protocol-defined manic symptoms were randomly assigned to 6 weeks of double-blind treatment with either lurasidone at 20–60 mg/day (N=109) or placebo (N=100). Changes from baseline in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale score (MADRS; primary outcome measure) and Clinical Global Impressions severity subscale score (CGI-S; key secondary outcome measure) were evaluated using a mixed model for repeated-measures analysis. Results: Lurasidone significantly improved depressive symptoms and overall illness severity, assessed by least squares mean change at week 6 in the MADRS and CGI-S scores: −20.5 compared with −13.0 (effect size, 0.80) and −1.8 compared with −1.2 (effect size, 0.60), respectively. Significant improvement in manic symptoms, assessed by the Young Mania Rating Scale, was also observed, in addition to other secondary efficacy endpoints. Rates of discontinuation due to adverse events were low. The most common adverse events were nausea (6.4% and 2.0% in the lurasidone and placebo groups, respectively) and somnolence (5.5% and 1.0%). Conclusions: Lurasidone was effective and well tolerated in this study involving patients with major depressive disorder associated with subthreshold hypomanic symptoms (mixed features).