Data are lacking on the long-term effect on cardiovascular events of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, to usual care in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease.In this randomized, double-blind study, we assigned 14,671 patients to add either sitagliptin or placebo to their existing therapy. Open-label use of antihyperglycemic therapy was encouraged as required, aimed at reaching individually appropriate glycemic targets in all patients. To determine whether sitagliptin was noninferior to placebo, we used a relative risk of 1.3 as the marginal upper boundary. The primary cardiovascular outcome was a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina.During a median follow-up of 3.0 years, there was a small difference in glycated hemoglobin levels (least-squares mean difference for sitagliptin vs. placebo, -0.29 percentage points; 95% confidence interval [CI], -0.32 to -0.27). Overall, the primary outcome occurred in 839 patients in the sitagliptin group (11.4%; 4.06 per 100 person-years) and 851 patients in the placebo group (11.6%; 4.17 per 100 person-years). Sitagliptin was noninferior to placebo for the primary composite cardiovascular outcome (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.88 to 1.09; P<0.001). Rates of hospitalization for heart failure did not differ between the two groups (hazard ratio, 1.00; 95% CI, 0.83 to 1.20; P=0.98). There were no significant between-group differences in rates of acute pancreatitis (P=0.07) or pancreatic cancer (P=0.32).Among patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease, adding sitagliptin to usual care did not appear to increase the risk of major adverse cardiovascular events, hospitalization for heart failure, or other adverse events. (Funded by Merck Sharp & Dohme; TECOS ClinicalTrials.gov number, NCT00790205.).

Intrauterine exposure to diabetes is associated with an excess of diabetes and obesity in the offspring, but the effects of intrauterine exposure are confounded by genetic factors. To determine the role of the intrauterine diabetic environment per se, the prevalence of diabetes and the mean BMI were compared in siblings born before and after their mother was recognized as having diabetes. Nuclear families in which at least one sibling was born before and one after the mother was diagnosed with type 2 diabetes were selected. Consequently, the siblings born before and after differed in their exposure to diabetes in utero. A total of 58 siblings from 19 families in which at least one sibling had diabetes were examined at similar ages (within 3 years). The risk of diabetes was significantly higher in siblings born after the mother developed diabetes than in those born before the mother's diagnosis of diabetes (odds ratio 3.7, P = 0.02). In 52 families, among 183 siblings without diabetes, the mean BMI was 2.6 kg/m2 higher in offspring of diabetic than in offspring of nondiabetic pregnancies (P = 0.003). In contrast, there were no significant differences in risk of diabetes or BMI between offspring born before and after the father was diagnosed with diabetes. Intrauterine exposure to diabetes per se conveys a high risk for the development of diabetes and obesity in offspring in excess of risk attributable to genetic factors alone.

Adiponectin is a collagen-like circulating protein secreted by adipocytes that is proposed to mediate obesity-related resistance to insulin. In a case-control series, we assessed the role of adiponectin in later development of type 2 diabetes in 70 patients who later developed type 2 diabetes and 70 controls, matched for body-mass index, age, and sex. Cases and controls were taken from the longitudinal study of health in the Pima Indian population. At baseline, the concentration of adiponectin was lower in cases than in controls (p=0·01) and individuals with high concentrations of this protein were less likely to develop type 2 diabetes than those with low concentrations (incidence rate ratio 0·63 [95% CI 0·43–0·92]; p=0·02).

Background— The associations of low (<0.90) and high (>1.40) ankle brachial index (ABI) with risk of all-cause and cardiovascular disease (CVD) mortality have not been examined in a population-based setting. Methods and Results— We examined all-cause and CVD mortality in relation to low and high ABI in 4393 American Indians in the Strong Heart Study. Participants had bilateral ABI measurements at baseline and were followed up for 8.3±2.2 years (36 589 person-years). Cox regression was used to quantify mortality rates among participants with high and low ABI relative to those with normal ABI (0.90 ≤ABI ≤1.40). Death from all causes occurred in 1022 participants (23.3%; 27.9 deaths per 1000 person-years), and of these, 272 (26.6%; 7.4 deaths per 1000 person-years) were attributable to CVD. Low ABI was present in 216 participants (4.9%), and high ABI occurred in 404 (9.2%). Diabetes, albuminuria, and hypertension occurred with greater frequency among persons with low (60.2%, 44.4%, and 50.1%) and high (67.8%, 49.9%, and 45.1%) ABI compared with those with normal ABI (44.4%, 26.9%, and 36.5%), respectively ( P <0.0001). Adjusted risk estimates for all-cause mortality were 1.69 (1.34 to 2.14) for low and 1.77 (1.48 to 2.13) for high ABI, and estimates for CVD mortality were 2.52 (1.74 to 3.64) for low and 2.09 (1.49 to 2.94) for high ABI. Conclusions— The association between high ABI and mortality was similar to that of low ABI and mortality, highlighting a U-shaped association between this noninvasive measure of peripheral arterial disease and mortality risk. Our data suggest that the upper limit of normal ABI should not exceed 1.40.

Hypertension is strongly predicted by the combination of low birthweight and a large placenta. This association could be due to increased fetal exposure to maternal glucocorticoids. Fetal protection is normally effected by placental 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase (11 β-OHSD), which converts physiological glucocorticoids to inactive products. We found that rat placental 11 β-OHSD activity correlated positively with term fetal weight and negatively with placental weight. Offspring of rats treated during pregnancy with dexamethasone (which is not metabolised by 11 β-OHSD) had lower birthweights and higher blood pressure when adult than did offspring of control rats. Increased fetal glucocorticoid exposure secondary to attenuated placental 11 β-OHSD activity may link low birthweight and high placental weight with hypertension.

BackgroundSmall increases in bone mass are commonly seen with existing treatments for osteoporosis, which reduce bone remodelling and primarily prevent bone loss. Since these drugs reduce but do not eliminate risk of fractures, an anabolic agent that would increase bone mass and potentially cure the underlying skeletal problem is needed.MethodsWe did a 3-year randomised controlled trial to find out the effects of 1–34 human parathyroid hormone (hPTH [1–34], 400 U/25 μg daily subcutaneously) in postmenopausal women with osteoporosis taking hormone-replacement therapy (n=17). The controls were women taking hormone-replacement therapy only (n=17). The primary outcome was bone-mineral density of the lumbar vertebrae, with bone-mineral density at other sites and vertebral fractures as secondary endpoints.FindingsPatients taking hormone-replacement therapy and PTH (1–34) had continuous increase in vertebral bone-mineral density during the 3 years, whereas there was no significant change in the control group. The total increase in vertebral bone-mineral density was 13·0% (p<0·001); 2·7% at the hip (p=0·05); and 8·0% in total-body bone mineral (p=0·002). No loss of bone mass was found at any skeletal site. Increased bone mass was associated with a reduction in the rate of vertebral fractures, which was significant when fractures were taken as a 15% reduction in vertebral height (p=0·04). During the first 6 months of treatment, serum osteocalcin concentration, which reflects bone formation, increased by more than 55%, whereas excretion of crosslinked n-telopeptide, which reflects bone resorption, increased by only 20%, which suggests some uncoupling of bone formation and resorption. By 6 months, there were similar increases in both markers, which gradually returned towards baseline as the study progressed. Vertebral bone-mineral density increased most during the first year of PTH treatment.InterpretationWe found that PTH has a pronouned anabolic effect on the central skeleton in patients on hormone-replacement therapy. PTH also increases total-body bone mineral, with no detrimental effects at any skeletal site. The increased vertebral mass was associated with a reduced rate of vertebral fracture, despite increased bone turnover. Bone-mass changes may be consistent with a reduction in all osteoporotic fractures. If confirmed in larger studies, these data have important implications for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

It has been proposed that liver dysfunction may contribute to the development of type 2 diabetes. The aim of the present study was to examine whether elevated hepatic enzymes (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], or gamma -glutamyltranspeptidase [GGT]) are associated with prospective changes in liver or whole-body insulin sensitivity and/or insulin secretion and whether these elevated enzymes predict the development of type 2 diabetes in Pima Indians. We measured ALT, AST, and GGT in 451 nondiabetic (75-g oral glucose tolerance test) Pima Indians (aged 30 +/- 6 years, body fat 33 +/- 8%, ALT 45 +/- 29 units/l, AST 34 +/- 18 units/l, and GGT 56 +/- 40 units/l [mean +/- SD]) who were characterized for body composition (hydrodensitometry or dual-energy X-ray absorptiometry), whole-body insulin sensitivity (M), and hepatic insulin sensitivity (hepatic glucose output [HGO] during the low-dose insulin infusion of a hyperinsulinemic clamp) and acute insulin response (AIR) (25-g intravenous glucose challenge). Sixty-three subjects developed diabetes over an average follow-up of 6.9 +/- 4.9 years. In 224 subjects, who remained nondiabetic, follow-up measurements of M and AIR were available. At baseline, ALT, AST, and GGT were related to percent body fat (r = 0.16, 0.17, and 0.11, respectively), M (r = -0.32, - 0.28, and -0.24), and HGO (r = 0.27, 0.12, and 0.14; all P < 0.01). In a proportional hazard analysis with adjustment for age, sex, body fat, M, and AIR, higher ALT [relative hazard 90th vs. 10th centiles (95% CI): 1.9 (1.1-3.3), P = 0.02], but not AST or GGT, predicted diabetes. Elevated ALT at baseline was associated prospectively with an increase in HGO (r = 0.21, P = 0.001) but not with changes in M or AIR (both P = 0.1). Higher ALT concentrations were cross-sectionally associated with obesity and whole-body and hepatic insulin resistance and prospectively associated with a decline in hepatic insulin sensitivity and the development of type 2 diabetes. Our findings indicate that high ALT is a marker of risk for type 2 diabetes and suggest a potential role of the liver in the pathogenesis of type 2 diabetes.

100 women who had taken part in a prospective controlled trial of oestrogen therapy for prevention of post-oophorectomy bone loss were reviewed after a median follow-up period of nine years. A significant reduction in height occurred among the placebo-treated group, but not in the group treated with mestranol (mean 23·3 μg/day). The placebo-treated group had a higher spine score, lower central vertebral height, and larger wedge-angle than the oestrogen group. Within each group none of these spinal morphometric changes correlated with changes in mineral content of metacarpal or radial bones as measured by photon absorptiometry or X-ray densitometry, although both peripheral and central measurements showed highly significant differences between groups. Oestrogen treatment, therefore, prevents against central, as well as peripheral, bone loss, and reduces the incidence of vertebral compression.