Abstract The free and nonspecifically bound plasma hormone levels generally reflect the clinical situation more accurately than total plasma hormone levels. Hence, it is important to have reliable indexes of these fractions. The apparent free testosterone (T) concentration obtained by equilibrium dialysis (AFTC) as well as the fraction of serum T not precipitated by 50% ammonium sulfate concentration (non-SHBG-T; SHBG, sex hormone-binding globulin), often referred to as bioavailable T, appear to represent reliable indexes of biologically readily available T, but are not well suited for clinical routine, being too time consuming. Several other parameters have been used without complete validation, however: direct immunoassay of free T with a labeled T analog (aFT), calculation of free T (FT) from total T and immunoassayed SHBG concentrations (iSHBG), and the free androgen index (FAI = the ratio 100T/iSHBG). In the view of substantial discrepancies in the literature concerning the free or bioavailable T levels, we compared AFTC, FT, aFT, FAI, and non-SHBG-T levels in a large number of sera with SHBG capacities varying from low, as in hirsute women, to extremely high as in hyperthyroidism. All these indexes of bioavailable T correlated significantly with the AFTC concentration; AFTC and FT values were almost identical under all conditions studied, except during pregnancy. Values for aFT, however, were only a fraction of either AFTC or FT, the fraction varying as a function of SHBG levels. Also, the FAI/AFTC ratio varied as a function of the SHBG levels, and hence, neither aFT nor FAI is a reliable index of bioavailable T. The FT value, obtained by calculation from T and SHBG as determined by immunoassay, appears to be a rapid, simple, and reliable index of bioavailable T, comparable to AFTC and suitable for clinical routine, except in pregnancy. During pregnancy, estradiol occupies a substantial part of SHBG-binding sites, so that SHBG as determined by immunoassay overestimates the actual binding capacity, which in pregnancy sera results in calculated FT values that are lower than AFTC. The nonspecifically bound T, calculated from FT, correlated highly significantly with and was almost identical to the values of non-SHBG-T obtained by ammonium sulfate precipitation, testifying to the clinical value of FT calculated from iSHBG.

Bisphosphonates are effective agents for the management of osteoporosis. Their low bioavailability and low potency necessitate frequent administration on an empty stomach, which may reduce compliance. Gastrointestinal intolerance limits maximal dosing. Although intermittent intravenous treatments have been used, the optimal doses and dosing interval have not been systematically explored.

Demographic data clearly demonstrate that the percentage of the population in the older age group is increasing. Androgen deficiency in the aging male has become a topic of increasing interest and debate throughout the world. Cross-sectional and longitudinal data indicate that the testosterone falls progressively with age and that a significant percentage of men over the age of 60 years have serum testosterone levels that are below the lower limits of young adult (age 20–30 years) men (1–4). The principal questions raised by these observations are whether older hypogonadal men will benefit from testosterone treatment and what will be the risks associated with such intervention. The past decade has brought evidence of benefit of androgen treatment of hypogonadal men on multiple target organs and the recent studies show short-term beneficial effects of testosterone in older men that are similar to those in younger men. This has been comprehensively reviewed and summarized by the Institute of Medicine in ‘Testosterone and Aging: Clinical Research Directions’ (5). Long-term data on the effects of testosterone treatment in the older population are limited mainly to effects on body composition and bone mass (6–11). Key questions of the effects of testosterone on patient reported outcomes and functional benefits that may retard physical or mental frailty of the elderly or improve the quality of life are not yet available. Specific risk data on the prostate and cardiovascular systems are needed.

Abstract Background All proposed definitions of sarcopenia include the measurement of muscle mass, but the techniques and threshold values used vary. Indeed, the literature does not establish consensus on the best technique for measuring lean body mass. Thus, the objective measurement of sarcopenia is hampered by limitations intrinsic to assessment tools. The aim of this study was to review the methods to assess muscle mass and to reach consensus on the development of a reference standard. Methods Literature reviews were performed by members of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis working group on frailty and sarcopenia. Face‐to‐face meetings were organized for the whole group to make amendments and discuss further recommendations. Results A wide range of techniques can be used to assess muscle mass. Cost, availability, and ease of use can determine whether the techniques are better suited to clinical practice or are more useful for research. No one technique subserves all requirements but dual energy X‐ray absorptiometry could be considered as a reference standard (but not a gold standard) for measuring muscle lean body mass. Conclusions Based on the feasibility, accuracy, safety, and low cost, dual energy X‐ray absorptiometry can be considered as the reference standard for measuring muscle mass.

OBJECTIVE Comprehensive proteomic profiling of the human adipocyte secretome identified dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) as a novel adipokine. This study assessed the functional implications of the adipokine DPP4 and its association to the metabolic syndrome. RESEARCH DESIGN AND METHODS Human adipocytes and skeletal and smooth muscle cells were used to monitor DPP4 release and assess the effects of soluble DPP4 on insulin signaling. In lean and obese subjects, depot-specific expression of DPP4 and its release from adipose tissue explants were determined and correlated to parameters of the metabolic syndrome. RESULTS Fully differentiated adipocytes exhibit a substantially higher release of DPP4 compared with preadipocytes or macrophages. Direct addition of DPP4 to fat and skeletal and smooth muscle cells impairs insulin signaling. A fivefold higher level of DPP4 protein expression was seen in visceral compared with subcutaneous fat of obese patients, with no regional difference in lean subjects. DPP4 serum concentrations significantly correlated with adipocyte size. By using adipose tissue explants from lean and obese subjects, we observed a twofold increase in DPP4 release that strongly correlated with adipocyte volume and parameters of the metabolic syndrome and was decreased to the lean level after weight reduction. DPP4 released from adipose tissue correlated positively with an increasing risk score for the metabolic syndrome. CONCLUSIONS DPP4 is a novel adipokine that may impair insulin sensitivity in an autocrine and paracrine fashion. Furthermore, DPP4 release strongly correlates with adipocyte size, potentially representing an important source of DPP4 in obesity. Therefore, we suggest that DPP4 may be involved in linking adipose tissue and the metabolic syndrome.

To evaluate the continued efficacy and safety of alendronate (ALN) for up to 2 years in patients receiving glucocorticoids.This is a 12-month extension of a previously completed 1-year trial of daily ALN, performed to evaluate the effects of ALN over a total of 2 years in 66 men and 142 women continuing to receive at least 7.5 mg of prednisone or equivalent daily. All patients received supplemental calcium and vitamin D. The primary end point was the mean percentage change in lumbar spine bone mineral density (BMD) from baseline to 24 months. Other outcomes included changes in hip and total body BMD, biochemical markers of bone turnover, radiographic joint damage of the hands, and vertebral fracture incidence.The mean (+/-SEM) lumbar spine BMD increased by 2.8 +/- 0.6%, 3.9 +/- 0.7%, and 3.7 +/- 0.6%, respectively, in the groups that received 5 mg, 10 mg, and 2.5/10 mg of ALN daily (P < or = 0.001) and decreased by -0.8 +/- 0.6% in the placebo group (P not significant) over 24 months. In patients receiving any dose of ALN, BMD was increased at the trochanter (P < or = 0.05) and maintained at the femoral neck. Total body BMD was increased in patients receiving 5 or 10 mg ALN (P < or = 0.01). These 2 dose levels of ALN were more effective than placebo at all sites (P < or = 0.05). Bone turnover markers (N-telopeptides of type I collagen and bone-specific alkaline phosphatase) decreased 60% and 25%, respectively, during treatment with ALN (P < or = 0.05). There were fewer patients with new vertebral fractures in the ALN group versus the placebo group (0.7% versus 6.8%; P = 0.026). The safety profile was similar between treatment groups.Alendronate is an effective, well-tolerated therapy for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis, with sustained treatment advantages for up to 2 years.

Several aspects of the regulation of androgen secretion and plasma levels in males remain controversial. Among these, we cite the problem of whether the age-related decrease in testosterone (T) levels is an intrinsic aging phenomenon or is a sequel of previous illness, the mechanisms underlying the increase in sex hormone-binding globulin (SHBG)-binding capacity in aging men and the supranormal capacity observed immediately after a weight-reducing diet, and the role of insulin in the age-associated decrease in dehydroepiandrosterone (sulfate) [DHEA (DHEAS)] levels. To gain further insight into these issues, we investigated the influence of age, smoking, body mass index (BMI), serum albumin, insulin, GH, and insulin-like growth factor I (IGF-I) levels, respectively, on androgen levels and SHBG-binding capacity in a nonobese healthy population (n = 250) as well as in an obese population (n = 50) before and after weight loss. The influence of GH supplementation on SHBG, DHEAS, DHEA, and insulin levels was studied in a small group of men (n = 8) with isolated GH deficiency. In nonobese healthy men, age was inversely correlated with serum levels of all androgens studied (although total T levels stayed relatively stable until age 55 yr) as well as with albumin, GH, and IGF-I levels and positively correlated with BMI, insulin levels, and SHBG-binding capacity. Nevertheless, SHBG levels were significantly negatively correlated with insulin levels (P < 0.001) as well as with mean 24-h GH and IGF-I levels. Among possible confounding factors affecting (free) T [(FT)] levels in healthy men, smoking appeared to be accompanied by higher (F)T levels than those in nonsmokers. BMI increased with age, but although BMI was negatively correlated with T, FT, and SHBG, respectively, the age-dependent decrease in T levels persisted after correction for BMI. Data not corrected for BMI may, nevertheless, overestimate the age-associated decrease in T levels. The albumin concentration decreased with age, and if FT is the feedback regulator of plasma T levels, albumin concentration might be a codeterminant (although, evidently, less important than SHBG) of T levels and contribute to the age-associated decrease in T levels. In any case, albumin concentration is a codeterminant of DHEAS concentration. T, DHEA, and DHEAS levels were significantly correlated, but this correlation disappeared after controlling for age; hence, there is no evidence for an adrenal-gonadal interaction in men. In obese men, T, FT, and SHBG levels were significantly lower than those in the nonobese men and inversely correlated with BMI; DHEAS levels were slightly lower than those in the nonobese controls, but no significant correlation between DHEA or DHEAS, and insulin levels was observed. After a weight-reducing, protein-rich diet, resulting in a mean weight loss of +/- 15 kg, SHBG-binding capacity increased to normal values notwithstanding the fact that the subjects were still obese and that the insulin levels remained higher than those in the nonobese controls. Considering that after weight loss, GH and IGF-I levels remained lower than those in the nonobese controls, that adult men with isolated GH deficiency presented with higher SHBG levels than normal controls, which decreased to normal levels during GH substitution, and that elderly men have elevated SHBG levels notwithstanding high insulin levels, we suggest that the low GH and/or IGF-I levels might play a role in the elevated SHBG levels observed in both elderly males and obese men after a weight-reducing diet. As weight loss did not influence DHEAS levels notwithstanding an important decrease in insulin levels, our data do not support a role of insulin in the regulation of plasma DHEAS levels.

The role of estrogens in male physiology has become more evident, as a consequence of the discovery of human models of estrogen deficiency such as estrogen resistance or aromatase deficiency. In males, testosterone is the major source of plasma estradiol, the main biologically active estrogen, only 20% of which is secreted by the testes. Plasma estrone, 5% of which is converted to plasma estradiol, originates from tissue aromatization of, mainly adrenal, androstenedione. The plasma concentration of estradiol in males is 2-3 ng/dl and its production rate in blood is 25-40 micrograms/24 h; both of these values are significantly higher than in postmenopausal women. Plasma levels of estradiol do not necessarily reflect tissue-level activity as peripherally formed estradiol is partially metabolized in situ; thus, not all enters the general circulation, with a fraction remaining only locally active. Of the factors influencing plasma estradiol levels, plasma testosterone is a major determinant. However, the age-associated decrease in testosterone levels is scarcely reflected in plasma estradiol levels, as a result of increasing aromatase activity with age and the age-associated increase in fat mass. Free and bioavailable estradiol levels do decrease modestly with age as does the ratio of free testosterone to free estradiol, the latter testifying to the age-associated increased aromatization of testosterone. Estradiol levels are highly significantly positively related to body fat mass and more specifically to subcutaneous abdominal fat, but not to visceral (omental) fat. Indeed, aromatase activity in omental fat is only one-tenth of the activity in gluteal fat. Estrogens in males play an important role in the regulation of the gonadotropin feedback, several brain functions, bone maturation, regulation of bone resorption and in lipid metabolism. Moreover, they affect skin metabolism and are an important factor determining sex interest in man.

Demographic data clearly demonstrate that the percentage of the population in the older age group is increasing. Androgen deficiency in the aging male has become a topic of increasing interest and debate throughout the world. Cross-sectional and longitudinal data indicate that testosterone falls progressively with age and that a significant percentage of men over the age of 60 years have serum testosterone levels that are below the lower limits of young adult (age, 20–30 years) men (Gray et al, 1991; Harman et al, 2001; Araujo et al, 2007; Wu et al, 2008). The principal questions raised by these observations are whether older hypogonadal men will benefit from testosterone treatment and what will be the risks associated with such intervention. The past decade has brought evidence of benefit of androgen treatment of hypogonadal men on multiple target organs, and recent studies show short-term beneficial effects of testosterone in older men that are similar to those in younger men. This has been comprehensively reviewed and summarized by the Institute of Medicine in Testosterone and Aging: Clinical Research Directions (Liverman and Blazer, 2004). Long-term data on the effects of testosterone treatment in the older population are limited mainly to effects on body composition and bone mass (Snyder et al, 1999a,b; Amory et al, 2004; Isidori et al, 2005a,b; Page et al, 2005). Key questions of the effects of testosterone on patient reported outcomes and functional benefits that may retard physical or mental frailty of the elderly or improve the quality of life are not yet available. Specific risk data on the prostate and cardiovascular systems are needed. Recent guidelines for the testosterone treatment of younger hypogonadal men are available from professional societies (AACE Hypogonadism Task Force, 2002; The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2004; Bhasin et al, 2006). Recommendations on the diagnosis, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism was published by the International Society for the Study of Aging Male (ISSAM) in 2002 (Morales and Lunenfeld, 2002). In 2005, a writing committee formed by the International Society of Andrology (ISA), the ISSAM, and the European Association of Urology (EAU) prepared a set of recommendations specifically on the "investigation, treatment, and monitoring of late onset hypogonadism." In order to reach a large audience, these recommendations were published in the International Journal of Andrology, the Journal of Andrology, the Aging Male, and European Urology (Nieschlag et al, 2005a,b,c, 2006). In view of the growing interest from practitioners on the treatment of older men with testosterone, the ISA, ISSAM, EAU, European Academy of Andrology (EAA), and American Society of Andrology (ASA) convened meetings of the writing group with expert representatives from each of the societies. The writing group membership from 2005 was expanded to include additional urologists. Members of the writing group met in Berlin in 2007, Toronto in 2007, and Tampa in 2008 to revise these recommendations. There was no corporate funding or support for the development of these recommendations. The revised recommendations are supported by a selection of appropriate references and categorized by the level of evidence and grade of recommendation according to the US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research (1992:115–127; Table). To ensure broad outreach to multidisciplinary audiences, these recommendations are published in the European Journal of Endocrinology, European Urology, the International Journal of Andrology, the International Journal of Impotence Research, the Journal of Andrology, and The Aging Male simultaneously. Late-onset hypogonadism (LOH, also referred to as age-associated testosterone deficiency syndrome [TDS]) is a clinical and biochemical syndrome associated with advancing age and characterized by symptoms and a deficiency in serum testosterone levels (below the young healthy adult male reference range; Morales et al, 2006; Nieschlag et al, 2005a,b,c, 2006). This condition may result in significant detriment in the quality of life and adversely affect the function of multiple organ systems. At present, the diagnosis of treatable hypogonadism requires the presence of symptoms and signs suggestive of testosterone deficiency (level 3, grade A; Bhasin et al, 2006; Nieschlag et al, 2005a,b,c, 2006). The symptom most associated with hypogonadism is low libido (level 3, grade A; Schiavi et al, 1991; Travison et al, 2006). Other manifestations of hypogonadism include: erectile dysfunction (ED), decreased muscle mass and strength, increased body fat, decreased bone mineral density and osteoporosis, decreased vitality, and depressed mood. None of these symptoms are specific to the low-androgen state, but may raise suspicion of testosterone deficiency. One or more of these symptoms must be corroborated with a low serum testosterone level (level 3, grade A; Kelleher et al, 2004; Zitzmann et al, 2006; Araujo et al, 2007; Morales et al, 2007). Questionnaires such as Aging Male Symptom Score (AMS; Heinemann et al, 2004; Moore et al, 2004) and Androgen Deficiency in Aging Men (ADAM; Morley et al, 2000) are not recommended for the diagnosis of hypogonadism because of low specificity (level 3, grade B; Tancredi et al, 2004; Beutel et al, 2005; Morales et al, 2007). In patients at risk or who are suspected of hypogonadism, a thorough physical and biochemical work-up is necessary (level 4, grade A). Transient decreases of serum testosterone levels, such as due to acute illnesses, should be excluded by careful clinical evaluations and repeated hormone measurement. Hypogonadism (primary or secondary) can occur at all ages, including in elderly men. Risk factors for hypogonadism in older men may include chronic illnesses (including diabetes mellitus, chronic obstructive lung disease, and inflammatory arthritic, renal, and HIV-related diseases), obesity, metabolic syndrome, and hemachromatosis (Bhasin et al, 2006). Such chronic diseases should be investigated and treated (level 4, grade A). A serum sample for total testosterone determination should be obtained between 0700 and 1100 hours (level 2a, grade A; Diver et al, 2003). The most widely accepted parameter to establish the presence of hypogonadism is the measurement of serum total testosterone. There are no generally accepted lower limits of normal. There is, however, general agreement that total testosterone level above 12 nmol/L (350 ng/dL) does not require substitution. Similarly, based on the data of younger men, there is consensus that patients with serum total testosterone levels below 8 nmol/L (230 ng/dL) will usually benefit from testosterone treatment. If the serum total testosterone level is between 8 and 12 nmol/L, repeating the measurement of total testosterone with sex hormone—binding globulin (SHBG) to calculate free testosterone or free testosterone by equilibrium dialysis may be helpful (see 3.5 and 3.7 below; level 2b, grade A). Measurements of serum luteinizing hormone will assist in differentiating between primary and secondary hypogonadism, and serum prolactin is indicated when the serum testosterone is lower than 5.2 nmol/L (150 ng/dL; Citron et al, 1996; Buvat and Lemaire, 1997; Bunch et al, 2002; Rhoden et al, 2003) or when secondary hypogonadism is suspected (level 3, grade B; Araujo et al, 2004; Vermeulen, 2005; Bhasin et al, 2006). Since there are known variations between assay methods, it is imperative that the practitioners utilize reliable laboratories and are acquainted with the reference ranges for testosterone from their local laboratory (level 2b, grade A; Taieb et al, 2003; Wang et al, 2004; Sikaris et al, 2005; Rosner et al, 2007). Current immunometric methods for measurement of testosterone can distinguish between hypogonadism and normal adult men. However, methods based on mass spectrometry (MS) are more accurate and precise (level 2b, grade A; Taieb et al, 2003; Wang et al, 2004; Sikaris et al, 2005) and are increasingly recognized as the method of choice for serum testosterone measurement. Measurement of free or bioavailable testosterone should be considered when the serum total testosterone concentration is not diagnostic of hypogonadism, particularly in obese men. There are no generally accepted lower limits of normal for free testosterone for the diagnosis of hypogonadism. However, a free testosterone level below 225 pmol/L (65 pg/mL) can provide supportive evidence for testosterone treatment (level 3, grade C; Vermeulen et al, 1999, 2005; Rosner et al, 2007). Threshold values for bioavailable testosterone depend on the method used and are not generally available (Rosner et al, 2007). Equilibrium dialysis is the gold standard for free testosterone measurement. Free testosterone assays based on analog displacement immunoassays are widely available but do not give an accurate measurement of free testosterone; thus, they should not be used (Rosner 1997; Swerdloff and Wang, 2008). Alternately, measuring serum SHBG levels together with reliable serum total testosterone levels provides the data necessary for calculating free testosterone levels (level 2b, grade A). Calculated free testosterone correlates well with free testosterone by equilibrium dialysis (Vermeulen et al, 1999; Rosner et al, 2007). 7) Efforts to create standardization of testosterone assays, agreement on standards for testosterone measurement and accurate reference ranges for testosterone by liquid chromatography-MS/MS are being developed. International reference standards, characterization of methodology, and population-based reference ranges for free testosterone by equilibrium dialysis are needed. Consensus on the equilibrium constants for testoseterone binding to SHBG and albumin will allow improved calculation of free testosterone (Rosner et al, 2007). Salivary testosterone has also been shown to be a reliable substitute for free testosterone measurements, but cannot be recommended for general use at this time since the methodology has not been standardized and adult male ranges are not available in most hospital or reference laboratories (level 3, grade B; Wang et al, 1981). Alterations in other endocrine systems occur in association with aging (ie, estradiol, growth hormone [GH], and dehydroepiandrosterone [DHEA]), but the significance of these changes is not well understood. Determinations of estradiol, thyroid hormones, cortisol, DHEA, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), melatonin, GH, and insulinlike growth factor 1 are not indicated unless other endocrine disorders are suspected based on the clinical signs and symptoms of the patient (level 2, grade A; Bhasin et al, 2006). Improvement in signs and symptoms of testosterone deficiency should be sought. Failure to benefit clinical manifestations within a reasonable time interval (3 to 6 months is adequate for libido and sexual function, muscle function, and improved body fat; improvement in bone mineral density requires a longer interval to show improvement) should result in discontinuation of treatment. Further investigation for other causes of symptoms is then mandatory (level 1b, grade A). In men with hypogonadal values of testosterone, testosterone administration improves body composition (decrease of fat mass, increase of lean body mass; level 1b, grade A; Snyder et al, 1999b; Liverman and Blazer, 2004; Isidori et al, 2005b; Page et al, 2005; Allan et al, 2008). Secondary benefits of these changes of body composition on strength, muscle function, and metabolic and cardiovascular dysfunction are suggested by available data but require confirmation by large-scale studies. Osteopenia, osteoporosis, and fracture prevalence rates are greater in hypogonadal younger and older men (Meier et al, 2008). Bone density in hypogonadal men of all ages increases under testosterone substitution (level 1b, grade A; Snyder et al, 1999a; Kenny et al, 2000; Amory et al, 2004). Fracture data are not yet available, and thus the long-term benefit of testosterone requires further investigation. Assessment of bone density at 2-year intervals is advisable in hypogonadal men, and serum testosterone measurements should be obtained in all men with osteopenia (Schousboe et al, 2007; Freitas et al, 2008). The initial assessment of all men with ED and/or diminished libido should include determination of serum testosterone. These dysfunctions, with or without a testosterone deficiency, might be related to comorbidities (ie, diabetes mellitus, hyperprolactinemia, the metabolic syndrome, bladder outlet obstruction, peripheral vascular disease, or medications; level 2a, grade A; Morales et al, 2004). Men with ED and/or diminished libido and documented testosterone deficiency are candidates for testosterone therapy (level 2a, grade A). An inadequate response to testosterone treatment requires reassessment of the causal mechanisms responsible for the ED (see 7.4 below). In the presence of a clinical picture of testosterone deficiency and borderline serum testosterone levels, a short (eg, 3 months) therapeutic trial may be justified. An absence of response calls for discontinuation of testosterone administration. A satisfactory response might be placebo generated so that continued assessment is advisable before long-term treatment is recommended (level 2a, grade B; Black et al, 2004). There is evidence suggesting therapeutic synergism with combined use of testosterone and phosphodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal or borderline eugonadal men (level 1b, grade B; Shabsigh et al, 2004; Greenstein et al, 2005). These observations are still preliminary and require additional study. However, the combination treatment should be considered in hypogonadal patients with ED failing to respond to either treatment alone. It is unclear whether men with hypogonadism and ED should be treated initially with phosphodiesterase-5-inhibitor, testosterone, or the combination of the two. Many of the components of the metabolic syndrome (obesity, hypertension, dyslipidemia, impaired glucose regulation, and insulin resistance) are also present in hypogonadal men. Numerous epidemiologic studies have established a close relationship between obesity and low serum testosterone levels in healthy men (Allen et al, 2002). Twenty percent to 64% of obese men have a low serum total or free testosterone levels (Kalyani and Dobs, 2007). The metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus are associated with low plasma testosterone (Allen et al, 2002; Laaksonen et al, 2004; Derby et al, 2006; Kupelian et al, 2006; Zitzmann et al, 2006; Kapoor et al, 2007; Rodriguez et al, 2007; Selvin et al, 2007). Serum testosterone should be measured in men with type 2 diabetes mellitus with symptoms suggestive of testosterone deficiency (level 2b, grade A). The effects of testosterone administration on glycemic control of men with diabetes mellitus are much less certain (Corrales et al, 2004; Kapoor et al, 2006; Basu et al, 2007). It is premature to recommend testosterone treatment for the metabolic syndrome or diabetes mellitus in the absence of laboratory and other clinical evidence of hypogonadism. In men with hypogonadism and diabetes and/or the metabolic syndrome, testosterone treatment for traditional hypogonadal symptoms may have other unproven benefits on their metabolic status (level 2a, grade B). At the present time, there is no conclusive evidence that testosterone therapy increases the risk of prostate cancer or benign prostatic hyperplasia (Carpenter et al, 2008; Roddam et al, 2008). There is also no evidence that testosterone treatment will convert subclinical prostate cancer to clinically detectable prostate cancer (level 4, grade C). However, there is unequivocal evidence that testosterone can stimulate growth and aggravate symptoms in men with locally advanced and metastatic prostate cancer (level 2a, grade A; Fowler and Whitmore, 1982; McConnell, 1995). Currently, adequately powered and optimally designed long-term prostate disease data are not available to determine whether there is any additional risk from testosterone replacement. Hypogonadal older (>45 years) men should be counseled on the potential risks and benefits of testosterone replacement before treatment and carefully monitored for prostate safety during treatment (level 3, grade A). Prior to therapy with testosterone, a man's risk of prostate cancer must be assessed using, as a minimum, digital rectal examination (DRE) and determination of serum prostate-specific antigen (PSA). However, the pretreatment assessment can be improved by incorporating other risk predictors such as age, family history, and ethnicity/race. Several tools have been developed to assist the clinician in assessing prostate cancer risk (eg, on-line prostate cancer risk calculator Parekh et al, 2006; Thompson et al, 2006a). These tools have not been validated for patients with LOH (TDS). If the patient and physician feel that the risk is sufficiently high, further assessment may be desirable (level 2a, grade B; Thompson et al, 2006a,b). However, pretreatment prostate ultrasound examinations or biopsies are not recommended as routine requirements. After initiation of testosterone treatment, patients should be monitored for prostate disease at 3 to 6 months, 12 months, and at least annually thereafter (level 3, grade C). Should the patient's prostate cancer risk be sufficiently high (suspicious finding on DRE, increased PSA, or as calculated using a combination of risk factors as noted above) transrectal ultrasound-guided biopsies of the prostate are indicated (level 2b, grade A; Meikle et al, 1997; Bhasin et al, 2003; Rhoden and Morgentaler, 2004; Marks et al, 2006). Severe symptoms of lower urinary tract symptoms (LUTS) evident by a high (>21) International Prostate Symptom Score due to benign prostate hyperplasia represent a relative contraindication (although there are no compelling data to suggest that testosterone treatment causes exacerbation of LUTS or promotes acute urinary retention [level 3, grade C]. After successful treatment of lower urinary tract obstruction, this contraindication is no longer applicable (level 4, grade C) Men successfully treated for prostate cancer and suffering from confirmed symptomatic hypogonadism are potential candidates for testosterone substitution after a prudent interval if there is no clinical or laboratory evidence of residual cancer (Kaufman and Graydon, 2004; Agarwal and Oefelein, 2005; Khera and Lipshultz, 2007; Sarosdy, 2007). As long-term outcome data are not available, clinicians must exercise good clinical judgment together with adequate knowledge of advantages and drawbacks of testosterone therapy in this situation (level 2b, grade C; Nieschlag and Behre, 2004; Nieschlag, 2006). The risk and benefits must be clearly discussed with and understood by the patient, and the follow-up must be particularly careful. Preparations of natural testosterone should be used for substitution therapy. Currently available intramuscular, subdermal, transdermal, oral, and buccal preparations of testosterone are safe and effective (level 1b, grade A). The treating physician should have sufficient knowledge and adequate understanding of the pharmacokinetics as well as of the advantages and drawbacks of each preparation. The selection of the preparation should be a joint decision of an informed patient and physician (Calof et al, 2005). Since the possible development of an adverse event during treatment (especially elevated hematocrit or prostate carcinoma; Parsons et al, 2005) requires rapid discontinuation of testosterone substitution, short-acting preparations may be preferred over long-acting depot preparations in the initial treatment of patients with LOH (level 4, grade C). Inadequate data are available to determine the optimal serum testosterone level for efficacy and safety. For the present time, mid to lower young adult male serum testosterone levels seem appropriate as the therapeutic goal (Zitzmann and Nieschlag, 2007). Sustained supraphysiologic levels should be avoided. No evidence exists for or against the need to maintain the physiologic circadian rhythm of serum testosterone levels (level 3, grade B). Obese men are more likely to develop adverse effects (level 2b, grade B; Calof et al, 2005; Zitzmann and Nieschlag, 2007). The 17-alpha-alkylated androgen preparations, such as 17α-methyl testosterone, are obsolete because of their potential liver toxicity, and should no longer be prescribed (level 2b, grade A). There is not enough evidence to recommend substitution of 5 alpha-dihydrotestosterone in aging men; other nontestosterone androgen precursor preparations, such as DHEA, DHEA-S, androstenediol or androstenedione, are not recommended (level 1b, grade A). Human chorionic gonadotropin (hCG) stimulates testosterone production of Leydig cells, albeit at a lower rate in older than in younger men. Since insufficient information exists about the therapeutic and adverse effects of hCG treatment in older men and its higher cost, this treatment cannot be recommended in LOH except when fertility is an issue (level 1b, grade B). Antiestrogens and aromatase inhibitors have been shown to increase endogenous testosterone levels (level 2b, grade B). Adequate evidence does not exist to recommend their use. Selective androgen receptor modulators are under development, but are not yet clinically available. Many of these compounds are nonaromatizable, and the risks of long-term use are unclear. Testosterone treatment is contraindicated in men with prostate or breast cancer (level 3, grade A). Testosterone treatment is relatively contraindicated in men at high risk of developing prostate cancer. It is unclear whether localized low-grade (Gleason score < 7) prostate cancer represents a relative or absolute contraindication for treatment. (See Section 9 for more details; level 4, grade, C; Calof et al, 2005; Malkin et al, 2006; Hanafy, 2007.) Men with significant erythrocytosis (hematocrit > 52%; level 3, grade A), untreated obstructive sleep apnea (level 3, grade B), untreated severe congestive heart failure (level 3, grade B) should not be started on treatment with testosterone without prior resolution of the comorbid condition (Calof et al, 2005; Drinka et al, 1995). Erythrocytosis can develop during testosterone treatment, especially in older men treated by injectable testosterone preparations. Periodic hematologic assessment is indicated (ie, before treatment, then 3 to 4 and 12 months in the first year of treatment, and annually thereafter). Although it is not yet clear what critical threshold is desirable, dose adjustments and/or periodic phlebotomy may be necessary to keep hematocrit below 52% to 55% (level 3, grade A; Bhasin et al, 2006; Calof et al, 2005; Nieschlag, 2006). Age is not a contraindication to initiate testosterone treatment. Individual assessment of comorbidities (as possible causes of symptoms) and potential risks vs benefits of testosterone treatment is particularly important in elderly men (level 2a, grade A). The diagnosis of late-onset testosterone deficiency is based on the presence of symptoms or signs and persistent low serum testosterone levels. The benefits and risks of testosterone therapy must be clearly discussed with the patient and assessment of prostate and other risk factors considered before commencing testosterone treatment. Response to testosterone treatment should be assessed. If there is no improvement of symptoms and signs, treatment should be withdrawn and the patient investigated for other possible causes of the clinical presentations.

Fractures in men are a major health issue, and data on the antifracture efficacy of therapies for osteoporosis in men are limited. We studied the effect of zoledronic acid on fracture risk among men with osteoporosis.