Context Hydroxyurea increases levels of fetal hemoglobin (HbF) and decreases morbidity from vaso-occlusive complications in patients with sickle cell anemia (SCA). High HbF levels reduce morbidity and mortality. Objective To determine whether hydroxyurea attenuates mortality in patients with SCA. Design Long-term observational follow-up study of mortality in patients with SCA who originally participated in the randomized, double-blind, placebo-controlled Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia (MSH), conducted in 1992-1995, to determine if hydroxyurea reduces vaso-occlusive events. In the MSH Patients' Follow-up, conducted in 1996-2001, patients could continue, stop, or start hydroxyurea. Data were collected during the trial and in the follow-up period. Setting Inpatients and outpatients in 21 sickle cell referral centers in the United States and Canada. Patients Two-hundred ninety-nine adult patients with frequent painful episodes enrolled in the follow-up. Follow-up data through May 2001 were complete for 233 patients. Intervention In the MSH, patients were randomly assigned to receive hydroxyurea (n = 152) or placebo (n = 147). Main Outcome Measure Mortality, HbF levels, painful episodes, acute chest syndrome, and blood cell counts. The randomized trial was not designed to detect specified differences in mortality. Results Seventy-five of the original 299 patients died, 28% from pulmonary disease. Patients with reticulocyte counts less than 250 000/mm 3 and hemoglobin levels lower than 9 g/dL had increased mortality ( P = .002). Cumulative mortality at 9 years was 28% when HbF levels were lower than 0.5 g/dL after the trial was completed compared with 15% when HbF levels were 0.5 g/dL or higher ( P = .03 ). Individuals who had acute chest syndrome during the trial had 32% mortality compared with 18% of individuals without acute chest syndrome ( P = .02). Patients with 3 or more painful episodes per year during the trial had 27% mortality compared with 17% of patients with less frequent episodes ( P = .06). Taking hydroxyurea was associated with a 40% reduction in mortality ( P = .04) in this observational follow-up with self-selected treatment. There were 3 cases of cancer, 1 fatal. Conclusions Adult patients taking hydroxyurea for frequent painful sickle cell episodes appear to have reduced mortality after 9 of years follow-up. Survival was related to HbF levels and frequency of vaso-occlusive events. Whether indications for hydroxyurea treatment should be expanded is unknown.

Plasma xanthine oxidase (XO) activity was defined as a source of enhanced vascular superoxide (O \documentclass[12pt]{minimal} \usepackage{amsmath} \usepackage{wasysym} \usepackage{amsfonts} \usepackage{amssymb} \usepackage{amsbsy} \usepackage{mathrsfs} \setlength{\oddsidemargin}{-69pt} \begin{document} \begin{equation*}{\mathrm{_{2}^{{\cdot}-}}}\end{equation*}\end{document} ) and hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) production in both sickle cell disease (SCD) patients and knockout-transgenic SCD mice. There was a significant increase in the plasma XO activity of SCD patients that was similarly reflected in the SCD mouse model. Western blot and enzymatic analysis of liver tissue from SCD mice revealed decreased XO content. Hematoxylin and eosin staining of liver tissue of knockout-transgenic SCD mice indicated extensive hepatocellular injury that was accompanied by increased plasma content of the liver enzyme alanine aminotransferase. Immunocytochemical and enzymatic analysis of XO in thoracic aorta and liver tissue of SCD mice showed increased vessel wall and decreased liver XO, with XO concentrated on and in vascular luminal cells. Steady-state rates of vascular O \documentclass[12pt]{minimal} \usepackage{amsmath} \usepackage{wasysym} \usepackage{amsfonts} \usepackage{amssymb} \usepackage{amsbsy} \usepackage{mathrsfs} \setlength{\oddsidemargin}{-69pt} \begin{document} \begin{equation*}{\mathrm{_{2}^{{\cdot}-}}}\end{equation*}\end{document} production, as indicated by coelenterazine chemiluminescence, were significantly increased, and nitric oxide ( ⋅ NO)-dependent vasorelaxation of aortic ring segments was severely impaired in SCD mice, implying oxidative inactivation of ⋅ NO. Pretreatment of aortic vessels with the superoxide dismutase mimetic manganese 5,10,15,20-tetrakis( N -ethylpyridinium-2-yl)porphyrin markedly decreased O \documentclass[12pt]{minimal} \usepackage{amsmath} \usepackage{wasysym} \usepackage{amsfonts} \usepackage{amssymb} \usepackage{amsbsy} \usepackage{mathrsfs} \setlength{\oddsidemargin}{-69pt} \begin{document} \begin{equation*}{\mathrm{_{2}^{{\cdot}-}}}\end{equation*}\end{document} levels and significantly restored acetylcholine-dependent relaxation, whereas catalase had no effect. These data reveal that episodes of intrahepatic hypoxia-reoxygenation associated with SCD can induce the release of XO into the circulation from the liver. This circulating XO can then bind avidly to vessel luminal cells and impair vascular function by creating an oxidative milieu and catalytically consuming ⋅ NO via O \documentclass[12pt]{minimal} \usepackage{amsmath} \usepackage{wasysym} \usepackage{amsfonts} \usepackage{amssymb} \usepackage{amsbsy} \usepackage{mathrsfs} \setlength{\oddsidemargin}{-69pt} \begin{document} \begin{equation*}{\mathrm{_{2}^{{\cdot}-}}}\end{equation*}\end{document} -dependent mechanisms.