Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
LL
Leslie Lee
Author with expertise in Acute Myeloid Leukemia
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(100% Open Access)
Cited by:
1,485
h-index:
19
/
i10-index:
19
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Inhibition of platelet-derived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis

Amir Abdollahi et al.Mar 21, 2005
Pulmonary fibrosis is the consequence of a variety of diseases with no satisfying treatment option. Therapy-induced fibrosis also limits the efficacy of chemotherapy and radiotherapy in numerous cancers. Here, we studied the potential of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor tyrosine kinase inhibitors (RTKIs) to attenuate radiation-induced pulmonary fibrosis. Thoraces of C57BL/6 mice were irradiated (20 Gy), and mice were treated with three distinct PDGF RTKIs (SU9518, SU11657, or Imatinib). Irradiation was found to induce severe lung fibrosis resulting in dramatically reduced mouse survival. Treatment with PDGF RTKIs markedly attenuated the development of pulmonary fibrosis in excellent correlation with clinical, histological, and computed tomography results. Importantly, RTKIs also prolonged the life span of irradiated mice. We found that radiation up-regulated expression of PDGF (A–D) isoforms leading to phosphorylation of PDGF receptor, which was strongly inhibited by RTKIs. Our findings suggest a pivotal role of PDGF signaling in the pathogenesis of pulmonary fibrosis and indicate that inhibition of fibrogenesis, rather than inflammation, is critical to antifibrotic treatment. This study points the way to a potential new approach for treating idiopathic or therapy-related forms of lung fibrosis.
0
Citation356
0
Save
0

Targeting Activated Akt with GDC-0068, a Novel Selective Akt Inhibitor That Is Efficacious in Multiple Tumor Models

Jie Lin et al.Jan 4, 2013
We describe the preclinical pharmacology and antitumor activity of GDC-0068, a novel highly selective ATP-competitive pan-Akt inhibitor currently in clinical trials for the treatment of human cancers.The effect of GDC-0068 on Akt signaling was characterized using specific biomarkers of the Akt pathway, and response to GDC-0068 was evaluated in human cancer cell lines and xenograft models with various genetic backgrounds, either as a single agent or in combination with chemotherapeutic agents.GDC-0068 blocked Akt signaling both in cultured human cancer cell lines and in tumor xenograft models as evidenced by dose-dependent decrease in phosphorylation of downstream targets. Inhibition of Akt activity by GDC-0068 resulted in blockade of cell-cycle progression and reduced viability of cancer cell lines. Markers of Akt activation, including high-basal phospho-Akt levels, PTEN loss, and PIK3CA kinase domain mutations, correlate with sensitivity to GDC-0068. Isogenic PTEN knockout also sensitized MCF10A cells to GDC-0068. In multiple tumor xenograft models, oral administration of GDC-0068 resulted in antitumor activity ranging from tumor growth delay to regression. Consistent with the role of Akt in a survival pathway, GDC-0068 also enhanced antitumor activity of classic chemotherapeutic agents.GDC-0068 is a highly selective, orally bioavailable Akt kinase inhibitor that shows pharmacodynamic inhibition of Akt signaling and robust antitumor activity in human cancer cells in vitro and in vivo. Our preclinical data provide a strong mechanistic rationale to evaluate GDC-0068 in cancers with activated Akt signaling.