Abstract Metaplastic breast cancers (MBC) are aggressive, chemoresistant tumors characterized by lineage plasticity. To advance understanding of their pathogenesis and relatedness to other breast cancer subtypes, 28 MBCs were compared with common breast cancers using comparative genomic hybridization, transcriptional profiling, and reverse-phase protein arrays and by sequencing for common breast cancer mutations. MBCs showed unique DNA copy number aberrations compared with common breast cancers. PIK3CA mutations were detected in 9 of 19 MBCs (47.4%) versus 80 of 232 hormone receptor–positive cancers (34.5%; P = 0.32), 17 of 75 HER-2–positive samples (22.7%; P = 0.04), 20 of 240 basal-like cancers (8.3%; P < 0.0001), and 0 of 14 claudin-low tumors (P = 0.004). Of 7 phosphatidylinositol 3-kinase/AKT pathway phosphorylation sites, 6 were more highly phosphorylated in MBCs than in other breast tumor subtypes. The majority of MBCs displayed mRNA profiles different from those of the most common, including basal-like cancers. By transcriptional profiling, MBCs and the recently identified claudin-low breast cancer subset constitute related receptor-negative subgroups characterized by low expression of GATA3-regulated genes and of genes responsible for cell-cell adhesion with enrichment for markers linked to stem cell function and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). In contrast to other breast cancers, claudin-low tumors and most MBCs showed a significant similarity to a “tumorigenic” signature defined using CD44+/CD24− breast tumor–initiating stem cell–like cells. MBCs and claudin-low tumors are thus enriched in EMT and stem cell–like features, and may arise from an earlier, more chemoresistant breast epithelial precursor than basal-like or luminal cancers. PIK3CA mutations, EMT, and stem cell-like characteristics likely contribute to the poor outcomes of MBC and suggest novel therapeutic targets. [Cancer Res 2009;69(10):4116–24]

BackgroundAdjuvant trastuzumab significantly improves outcomes for patients with HER2-positive early breast cancer. The standard treatment duration is 12 months but shorter treatment could provide similar efficacy while reducing toxicities and cost. We aimed to investigate whether 6-month adjuvant trastuzumab treatment is non-inferior to the standard 12-month treatment regarding disease-free survival.MethodsThis study is an open-label, randomised phase 3 non-inferiority trial. Patients were recruited from 152 centres in the UK. We randomly assigned patients with HER2-positive early breast cancer, aged 18 years or older, and with a clear indication for chemotherapy, by a computerised minimisation process (1:1), to receive either 6-month or 12-month trastuzumab delivered every 3 weeks intravenously (loading dose of 8 mg/kg followed by maintenance doses of 6 mg/kg) or subcutaneously (600 mg), given in combination with chemotherapy (concurrently or sequentially). The primary endpoint was disease-free survival, analysed by intention to treat, with a non-inferiority margin of 3% for 4-year disease-free survival. Safety was analysed in all patients who received trastuzumab. This trial is registered with EudraCT (number 2006–007018–39), ISRCTN (number 52968807), and ClinicalTrials.gov (number NCT00712140).FindingsBetween Oct 4, 2007, and July 31, 2015, 2045 patients were assigned to 12-month trastuzumab treatment and 2044 to 6-month treatment (one patient was excluded because they were double randomised). Median follow-up was 5·4 years (IQR 3·6–6·7) for both treatment groups, during which a disease-free survival event occurred in 265 (13%) of 2043 patients in the 6-month group and 247 (12%) of 2045 patients in the 12-month group. 4-year disease-free survival was 89·4% (95% CI 87·9–90·7) in the 6-month group and 89·8% (88·3–91·1) in the 12-month group (hazard ratio 1·07 [90% CI 0·93–1·24], non-inferiority p=0·011), showing non-inferiority of the 6-month treatment. 6-month trastuzumab treatment resulted in fewer patients reporting severe adverse events (373 [19%] of 1939 patients vs 459 [24%] of 1894 patients, p=0·0002) or stopping early because of cardiotoxicity (61 [3%] of 1939 patients vs 146 [8%] of 1894 patients, p<0·0001).InterpretationWe have shown that 6-month trastuzumab treatment is non-inferior to 12-month treatment in patients with HER2-positive early breast cancer, with less cardiotoxicity and fewer severe adverse events. These results support consideration of reduced duration trastuzumab for women at similar risk of recurrence as to those included in the trial.FundingUK National Institute for Health Research, Health Technology Assessment Programme.