This phase 1/2 study is the first prospective evaluation of lenalidomide-bortezomib-dexamethasone in front-line myeloma. Patients (N = 66) received 3-week cycles (n = 8) of bortezomib 1.0 or 1.3 mg/m(2) (days 1, 4, 8, 11), lenalidomide 15 to 25 mg (days 1-14), and dexamethasone 40 or 20 mg (days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12). Responding patients proceeded to maintenance or transplantation. Phase 2 dosing was determined to be bortezomib 1.3 mg/m(2), lenalidomide 25 mg, and dexamethasone 20 mg. Most common toxicities included sensory neuropathy (80%) and fatigue (64%), with only 27%/2% and 32%/3% grade 2/3, respectively. In addition, 32% reported neuropathic pain (11%/3%, grade 2/3). Grade 3/4 hematologic toxicities included lymphopenia (14%), neutropenia (9%), and thrombocytopenia (6%). Thrombosis was rare (6% overall), and no treatment-related mortality was observed. Rate of partial response was 100% in both the phase 2 population and overall, with 74% and 67% each achieving very good partial response or better. Twenty-eight patients (42%) proceeded to undergo transplantation. With median follow-up of 21 months, estimated 18-month progression-free and overall survival for the combination treatment with/without transplantation were 75% and 97%, respectively. Lenalidomide-bortezomib-dexamethasone demonstrates favorable tolerability and is highly effective in the treatment of newly diagnosed myeloma. This study is registered at http://clinicaltrials.gov as NCT00378105.

Background New treatment options are needed for patients with multiple myeloma that is refractory to proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs. We assessed daratumumab, a novel CD38-targeted monoclonal antibody, in patients with refractory multiple myeloma. Methods In this open-label, multicentre, phase 2 trial done in Canada, Spain, and the USA, patients (age ≥18 years) with multiple myeloma who were previously treated with at least three lines of therapy (including proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs), or were refractory to both proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs, were randomly allocated in a 1:1 ratio to receive intravenous daratumumab 8 mg/kg or 16 mg/kg in part 1 stage 1 of the study, to decide the dose for further assessment in part 2. Patients received 8 mg/kg every 4 weeks, or 16 mg/kg per week for 8 weeks (cycles 1 and 2), then every 2 weeks for 16 weeks (cycles 3–6), and then every 4 weeks thereafter (cycle 7 and higher). The allocation schedule was computer-generated and randomisation, with permuted blocks, was done centrally with an interactive web response system. In part 1 stage 2 and part 2, patients received 16 mg/kg dosed as in part 1 stage 1. The primary endpoint was overall response rate (partial response [PR] + very good PR + complete response [CR] + stringent CR). All patients who received at least one dose of daratumumab were included in the analysis. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01985126. Findings The study is ongoing. In part 1 stage 1 of the study, 18 patients were randomly allocated to the 8 mg/kg group and 16 to the 16 mg/kg group. Findings are reported for the 106 patients who received daratumumab 16 mg/kg in parts 1 and 2. Patients received a median of five previous lines of therapy (range 2–14). 85 (80%) patients had previously received autologous stem cell transplantation, 101 (95%) were refractory to the most recent proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs used, and 103 (97%) were refractory to the last line of therapy. Overall responses were noted in 31 patients (29·2%, 95% CI 20·8–38·9)—three (2·8%, 0·6–8·0) had a stringent CR, ten (9·4%, 4·6–16·7) had a very good PR, and 18 (17·0%, 10·4–25·5) had a PR. The median time to first response was 1·0 month (range 0·9–5·6). Median duration of response was 7·4 months (95% CI 5·5–not estimable) and progression-free survival was 3·7 months (95% CI 2·8–4·6). The 12-month overall survival was 64·8% (95% CI 51·2–75·5) and, at a subsequent cutoff, median overall survival was 17·5 months (95% CI 13·7–not estimable). Daratumumab was well tolerated; fatigue (42 [40%] patients) and anaemia (35 [33%]) of any grade were the most common adverse events. No drug-related adverse events led to treatment discontinuation. Interpretation Daratumumab monotherapy showed encouraging efficacy in heavily pretreated and refractory patients with multiple myeloma, with a favourable safety profile in this population of patients. Funding Janssen Research & Development.

Culture of human peripheral blood lymphocytes (PBL) in partially purified and lectin-free interleukin 2 results in the generation of cytotoxic effector cells which have the unique property of lysing natural killer (NK)-resistant fresh human tumor cells. We have termed these effector cells "lymphokine- activated killer" cells (LAK). LAK are generated from both normal and cancer patients' PBL and are able to lyse both autologous and allogeneic tumor cells from all histologic tumor types tested. Our previous studies suggested that the LAK phenomenon was distinct from either the cytotoxic thymus-derived lymphocyte (CTL) or NK systems based on a variety of criteria. This study reports that the cell type involved is also distinct, as determined by phenotypic characteristics. The LAK effector cell phenotype was analyzed in parallel with alloimmune CTL, and LAK were found to be similarly susceptible to the monoclonal anti-T cell antibodies OKT-3 or OKT-8 plus complement. In contrast the LAK precursor was not susceptible to the OKT-3 or Leu-1 antibodies plus complement, while the ability to generate alloimmune CTL was totally obliterated when tested using the same PBL responder population; in fact, generation of LAK was found to be augmented five- to sixfold, clearly suggesting that LAK precursor cells are not T lymphocytes as defined by these antibodies. LAK precursors were found to be abundant in NK cell-enriched Percoll gradient fractions, which had been depleted of the 29 degrees C E- rosetting "high affinity" T cells. However, LAK precursors were found to be distinct from the majority of NK cells since lysis of fresh PBL with the monoclonal antibodies OKM-1, Leu-7, or OKT-11 significantly depleted or totally eliminated NK activity, while subsequent activation of the remaining cells generated high levels of LAK and in some cases augmented levels of LAK. LAK precursors were found to be distributed in the thymus, bone marrow, spleen, lymph node, and thoracic duct in addition to the PBL. Therefore, while the cell(s) responsible for activation and expression of LAK activity have some common features with the classic T cell-mediated CTL and NK cell systems, the LAK precursor cells are clearly distinct as determined by phenotype analysis using monoclonal antibodies and complement, and at present must be classified as a "null" cell.

Summary Bortezomib, as a single agent and in combination with dexamethasone, was examined as first‐line treatment in 32 consecutive patients with untreated symptomatic multiple myeloma. Patients received bortezomib 1·3 mg/m 2 for a maximum of six 3‐week cycles; oral dexamethasone 40 mg was added if a less than partial response (PR) was achieved after two cycles or a less than complete response (CR) was achieved after four cycles. The response rate (CR + PR) was 88%, with undetectable paraprotein (CR) in 6%, and detectable by immunofixation only in 19% [near (n)CR]. All 32 patients completed the first two cycles of bortezomib alone, of whom 3% achieved CR, 9% nCR, and 28% PR. Ten patients received single‐agent bortezomib on study, and dexamethasone was added in 22, leading to 15 improved responses. The most common adverse events ≥grade 2 included sensory neuropathy (31%), constipation (28%), myalgia (28%) and fatigue (25%). Sensory neuropathy grade 2 or 3 was reversible within a median of 3 months in five of 10 patients. Bortezomib treatment did not affect stem cell mobilization in eight or transplantation in six patients. Bortezomib alone or in combination with dexamethasone is an effective induction therapy with a high CR and nCR rate and manageable toxicities in previously untreated patients with myeloma.

Abstract Most anticancer chemotherapies are immunosuppressive and induce nonimmunogenic tumor cell death. Bortezomib, a specific inhibitor of 26S proteasome, has shown clinical activity in several human tumors, including myeloma. Here we show that the uptake of human myeloma cells by dendritic cells (DCs) after tumor cell death by bortezomib, but not γ irradiation or steroids, leads to the induction of antitumor immunity, including against primary tumor cells, without the need for any additional adjuvants. The delivery of activating signal from bortezomib-killed tumor cells to DCs depends on cell-cell contact between DCs and dying tumor cells and is mediated by bortezomib-induced exposure of heat shock protein 90 (hsp90) on the surface of dying cells. The combination of bortezomib and geldanamycin (an hsp90 inhibitor) leads to greater apoptosis of tumor cells but abrogates their immunogenicity. These data identify drug-induced exposure of endogenous heat shock proteins on the surface of dying cells as a mechanism of immunogenic death of human tumors. Specific targeting of bortezomib to tumors may enhance their immunogenicity and the induction of antitumor immunity.

This phase I study evaluated elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM).Three cohorts were enrolled and treated with elotuzumab (5.0, 10, or 20 mg/kg intravenously) on days 1, 8, 15, and 22 of a 28-day cycle in the first two cycles, and days 1 and 15 of each subsequent cycle; lenalidomide 25 mg orally [PO] on days 1 to 21; and dexamethasone 40 mg PO weekly. Dose-limiting toxicities (DLTs) were assessed during cycle 1 of each cohort, and clinical responses were evaluated during each cycle. The first five patients received up to six cycles of therapy; subsequent patients were treated until disease progression.Twenty-nine patients with advanced MM and a median of three prior MM therapies were enrolled; 28 patients were treated, three each in the 5.0-mg/kg and 10-mg/kg cohorts and 22 in the 20-mg/kg cohort. No DLTs were observed up to the maximum proposed dose of 20 mg/kg. The most frequent grade 3 to 4 toxicities were neutropenia (36%) and thrombocytopenia (21%). Two patients experienced a serious infusion reaction (one grade 4 anaphylactic reaction and one grade 3 stridor) during the first treatment cycle. Objective responses were obtained in 82% (23 of 28) of treated patients. After a median of 16.4 months follow-up, the median time to progression was not reached for patients in the 20-mg/kg cohort who were treated until disease progression.The combination of elotuzumab, lenalidomide, and low-dose dexamethasone was generally well tolerated and showed encouraging response rates in patients with relapsed or refractory MM.