Yanick Crow and colleagues show that mutations in ADAR1 cause the autoimmune disorder Aicardi-Goutières syndrome, accompanied by upregulation of interferon-stimulated genes. ADAR1 encodes an enzyme that catalyzes the deamination of adeonosine to inosine in double-stranded RNA, and the findings suggest a possible role for RNA editing in limiting the accumulation of repeat-derived RNA species. Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) catalyze the hydrolytic deamination of adenosine to inosine in double-stranded RNA (dsRNA) and thereby potentially alter the information content and structure of cellular RNAs. Notably, although the overwhelming majority of such editing events occur in transcripts derived from Alu repeat elements, the biological function of non-coding RNA editing remains uncertain. Here, we show that mutations in ADAR1 (also known as ADAR) cause the autoimmune disorder Aicardi-Goutières syndrome (AGS). As in Adar1-null mice, the human disease state is associated with upregulation of interferon-stimulated genes, indicating a possible role for ADAR1 as a suppressor of type I interferon signaling. Considering recent insights derived from the study of other AGS-related proteins, we speculate that ADAR1 may limit the cytoplasmic accumulation of the dsRNA generated from genomic repetitive elements.

Aicardi-Goutieres syndrome is a genetically determined encephalopathy that is associated with an increased production of interferon alpha, which in turn is central to the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Yanick Crow and colleagues now identify homozygous mutations in an interferon-inducible nuclear gene encoding SAMHD1 in AGS-affected individuals across several pedigrees and characterize its function in modulating an innate immune response. Aicardi-Goutières syndrome is a mendelian mimic of congenital infection and also shows overlap with systemic lupus erythematosus at both a clinical and biochemical level. The recent identification of mutations in TREX1 and genes encoding the RNASEH2 complex and studies of the function of TREX1 in DNA metabolism have defined a previously unknown mechanism for the initiation of autoimmunity by interferon-stimulatory nucleic acid. Here we describe mutations in SAMHD1 as the cause of AGS at the AGS5 locus and present data to show that SAMHD1 may act as a negative regulator of the cell-intrinsic antiviral response.

Yanick Crow, Sun Hur and colleagues show that gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of neural and immunological phenotypes associated with enhanced interferon signaling. The mutations increase the affinity of IFIH1 for RNA, leading to immune upregulation and inflammatory disease. The type I interferon system is integral to human antiviral immunity. However, inappropriate stimulation or defective negative regulation of this system can lead to inflammatory disease. We sought to determine the molecular basis of genetically uncharacterized cases of the type I interferonopathy Aicardi-Goutières syndrome and of other undefined neurological and immunological phenotypes also demonstrating an upregulated type I interferon response. We found that heterozygous mutations in the cytosolic double-stranded RNA receptor gene IFIH1 (also called MDA5) cause a spectrum of neuroimmunological features consistently associated with an enhanced interferon state. Cellular and biochemical assays indicate that these mutations confer gain of function such that mutant IFIH1 binds RNA more avidly, leading to increased baseline and ligand-induced interferon signaling. Our results demonstrate that aberrant sensing of nucleic acids can cause immune upregulation.

Background Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is an inflammatory disorder caused by mutations in any of six genes (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, and ADAR). The disease is severe and effective treatments are urgently needed. We investigated the status of interferon-related biomarkers in patients with AGS with a view to future use in diagnosis and clinical trials. Methods In this case-control study, samples were collected prospectively from patients with mutation-proven AGS. The expression of six interferon-stimulated genes (ISGs) was measured by quantitative PCR, and the median fold change, when compared with the median of healthy controls, was used to create an interferon score for each patient. Scores higher than the mean of controls plus two SD (>2·466) were designated as positive. Additionally, we collated historical data for interferon activity, measured with a viral cytopathic assay, in CSF and serum from mutation-positive patients with AGS. We also undertook neutralisation assays of interferon activity in serum, and looked for the presence of autoantibodies against a panel of interferon proteins. Findings 74 (90%) of 82 patients had a positive interferon score (median 12·90, IQR 6·14–20·41) compared with two (7%) of 29 controls (median 0·93, IQR 0·57–1·30). Of the eight patients with a negative interferon score, seven had mutations in RNASEH2B (seven [27%] of all 26 patients with mutations in this gene). Repeat sampling in 16 patients was consistent for the presence or absence of an interferon signature on 39 of 41 occasions. Interferon activity (tested in 147 patients) was negatively correlated with age (CSF, r=−0·604; serum, r=−0·289), and was higher in CSF than in serum in 104 of 136 paired samples. Neutralisation assays suggested that measurable antiviral activity was related to interferon α production. We did not record significantly increased concentrations of autoantibodies to interferon subtypes in patients with AGS, or an association between the presence of autoantibodies and interferon score or serum interferon activity. Interpretation AGS is consistently associated with an interferon signature, which is apparently sustained over time and can thus be used to differentiate patients with AGS from controls. If future studies show that interferon status is a reactive biomarker, the measurement of an interferon score might prove useful in the assessment of treatment efficacy in clinical trials. Funding European Union's Seventh Framework Programme; European Research Council.

Le lupus érythémateux systémique est une maladie très hétérogène associée habituellement à une activation de la voie des interférons de type I et à la présence d'auto-anticorps ciblant des auto-antigènes nucléaires. L'existence de formes familiales y compris chez des jumeaux monozygotes suggèrent une composante héréditaire majeure, concordante avec la description de quelques formes monogéniques. Les Toll-like récepteurs (TLRs) sont une famille de récepteurs immunitaires qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et entraînent une réponse immunitaire innée et adaptative. Parmi les TLRs, TLR7, qui reconnaît les acides nucléiques viraux mais aussi du soi, a été particulièrement impliqué dans la physiopathologie du lupus. En effet, la surexpression de TLR7 suffit à entraîner une maladie lupique dans des modèles murins. De plus, des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène TLR7 (situé sur le chromosome X) ont été décrites récemment comme une cause de lupus monogénique chez l'homme. Nous décrivons dans ce travail deux nouvelles mutations de TLR7 qui élargissent le spectre clinique du phénotype. Le cas index de la première famille (F1.P1) était une fille qui a développé à 4 ans un tableau de lupus avec une fièvre, un rash malaire, une anémie, une lymphopénie et une glomérulonéphrite classe III/IV associées à des anticorps antinucléaires (AAN) avec présence d'anti-ADN, d'anticorps anti-phospholipides et une hypocomplémentémie C3/C4. Elle a, de manière plus atypique, présenté un tableau de vascularite cérébrale avec ischémies cérébrales et calcifications cérébrales diffuses. Malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle est décédée à l'âge de 17 ans d'un infarctus du myocarde. Le frère de F1.P1 a présenté à l'âge de 2 jours une épilepsie réfractaire révélant des calcifications des noyaux gris centraux. Une fièvre associée à des poussées d'éruptions cutanées et une lymphopénie sont ensuite apparues et ont bien répondu à un traitement immunosuppresseur comprenant du ruxolitinib. Le bilan auto-immun était négatif. La mère des deux enfants a développé à 12 ans un rash malaire avec AAN positifs puis a présenté à 24 ans un épisode de purpura thrombopénique immunologique (PTI), et une thrombose artérielle étendue du membre inférieur droit à 44 ans (malgré l'absence d'anticorps anti-phospholipides). Les trois membres de la famille étaient porteurs de la mutation F507S (c.1520 T>C) dans le gène TLR7. La deuxième famille était composée d'une seule fille (F2.P1) qui a développé à l'âge de 1 an un PTI et une anémie hémolytique auto-immune (syndrome d'Evans). Une IRM cérébrale, réalisée à l'âge de 8 ans devant un retard de développement, retrouvait de nombreux hypersignaux corticaux et sous corticaux. À 10 ans, du fait du caractère réfractaire de l'anémie et de la thrombopénie malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle a reçu une allogreffe de moelle osseuse d'un donneur phéno-identique. L'évolution hématologique a été favorable au décours de la greffe mais la leuco-encéphalopathie a continué à progresser sur les IRM. La patiente était porteuse de la substitution L528I (c.1582C>A) survenue de manière de novo dans le gène TLR7. Les analyses fonctionnelles réalisées dans un modèle cellulaire ont montré un mécanisme gain de fonction pour les deux variants (F507S et L528I) au même niveau qu'un mutant GOF TLR7 déjà publié (F507L). La modélisation de la structure protéique de TLR7 a montré que tous les variants étaient situés au niveau de l'interface d'homo-dimérisation de TLR7, et que l'effet du variant L528I était prédit comme le plus élevé sur la capacité de dimérisation de TLR7. Etant donné que l'homo-dimérisation de TLR7 est nécessaire pour l'activation de son signal, il est probable que la perturbation de cette interface entraîne l'effet GOF que nous observons. Nous rapportons ici deux nouvelles mutations de TLR7 encore jamais décrites. Bien que les mutations de TLR7 soient principalement associées à des phénotypes de lupus, nous décrivons ici un spectre clinique plus élargi, avec atteinte neuro-inflammatoire atypique pour des lupus et la possible absence d'auto-immunité lupique. De plus, nous décrivons pour la première fois la possibilité que des hommes hémizygotes soient atteints. Enfin, ce travail souligne l'importance de l'homo-dimérisation de TLR7 pour la régulation de son activité.

Introduction Children with neurodevelopmental disabilities (NDs) display several developmental impairments across various domains that impact parent–child interactions, emphasizing the need for effective early interventions. This multi-centric study aimed to evaluate the impact of video-feedback intervention (VFI) on enhancing maternal behavior (i.e., sensitivity) and socio-emotional skills (i.e., engagement and emotionality) in children with NDs during normal or stressful interactions (i.e., the Face-to-Face Still-Face, [FFSF]) paradigm. Methods A single-cohort design with pre-(T0) and post-(T1) intervention assessment was used to evaluate 37 mother–child dyads from three units in Northern Italy. The children, aged between 6 and 24 months, had a diagnosis of ND, including psychomotor delay ( n = 26) and cerebral palsy ( n = 5). The VFI was administered over 6 weeks, with each session focusing on improving parents’ developmental supporting behaviors and enhancing the quality of parent–child interactions. Using the Global Rating Scale coding system (GRS), child behaviors (engagement and emotionality) and maternal behavior (sensitivity) were assessed during the FFSF. Results Analyses of variance (ANOVA) indicated significant improvement post-intervention in child engagement in the Reunion episode, with an increase in mother-directed gaze communicative gestures and positive vocalization. A paired sample t -test revealed that the mother’s sensitivity significantly improves between T0 and T1 during the Reunion phase. Moreover, a higher increase in sensitive maternal behavior during the Reunion phase was associated with greater child engagement at T1 during the Reunion episode. No significant changes post-intervention were observed in the emotionality of the child. Conclusion The VFI effectively enhanced socio-emotional skills and maternal sensitivity during parent–child interactions, particularly in recovering from interactive disruptions.