Background Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant, fully penetrant, neurodegenerative disease that most commonly affects adults in mid-life. Our aim was to identify sensitive and reliable biomarkers in premanifest carriers of mutated HTT and in individuals with early HD that could provide essential methodology for the assessment of therapeutic interventions. Methods This multicentre study uses an extensive battery of novel assessments, including multi-site 3T MRI, clinical, cognitive, quantitative motor, oculomotor, and neuropsychiatric measures. Blinded analyses were done on the baseline cross-sectional data from 366 individuals: 123 controls, 120 premanifest (pre-HD) individuals, and 123 patients with early HD. Findings The first participant was enrolled in January, 2008, and all assessments were completed by August, 2008. Cross-sectional analyses identified significant changes in whole-brain volume, regional grey and white matter differences, impairment in a range of voluntary neurophysiological motor, and oculomotor tasks, and cognitive and neuropsychiatric dysfunction in premanifest HD gene carriers with normal motor scores through to early clinical stage 2 disease. Interpretation We show the feasibility of rapid data acquisition and the use of multi-site 3T MRI and neurophysiological motor measures in a large multicentre study. Our results provide evidence for quantifiable biological and clinical alterations in HTT expansion carriers compared with age-matched controls. Many parameters differ from age-matched controls in a graded fashion and show changes of increasing magnitude across our cohort, who range from about 16 years from predicted disease diagnosis to early HD. These findings might help to define novel quantifiable endpoints and methods for rapid and reliable data acquisition, which could aid the design of therapeutic trials. Funding CHDI/High Q Foundation.

Background TRACK-HD is a multinational prospective observational study of Huntington's disease (HD) that examines clinical and biological findings of disease progression in individuals with premanifest HD (preHD) and early-stage HD. We aimed to describe phenotypic changes in these participants over 36 months and identify baseline predictors of progression. Methods Individuals without HD but carrying the mutant huntingtin gene (classed as preHD-A if ≥10·8 years and preHD-B if <10·8 years from predicted onset), participants with early HD (classed as HD1 if they had a total functional capacity score of 11–13 and HD2 if they had a score of 7–10), and healthy control individuals were assessed at four study sites in the Netherlands, the UK, France, and Canada. We measured 36-month change for 3T MRI, clinical, cognitive, quantitative motor, and neuropsychiatric assessments and examined their prognostic value. We also assessed the relation between disease progression and the combined effect of CAG repeat length and age. All participants were analysed according to their baseline subgroups. Longitudinal results were analysed using a combination of repeated-measure weighted least squares models and, when examining risk of new diagnosis, survival analysis. Findings At baseline, 366 participants were enrolled between Jan 17, and Aug 26, 2008, and of these 298 completed 36-month follow-up: 97 controls, 58 participants with preHD-A, 46 with preHD-B, 66 with HD1, and 31 with HD2. In the preHD-B group, several quantitative motor and cognitive tasks showed significantly increased rates of decline at 36 months, compared with controls, whereas few had at 24 months. Of the cognitive measures, the symbol digit modality test was especially sensitive (adjusted mean loss 4·11 points [95% CI 1·49–6·73] greater than controls; p=0·003). Among psychiatric indicators, apathy ratings specifically showed significant increases (0·34 points [95% CI 0·02–0·66] greater than controls; p=0·038). There was little evidence of reliable change in non-imaging measures in the preHD-A group, with the exception of the speeded tapping inter-tap interval (0·01 s [95% CI 0·01–0·02] longer than controls; p=0·0001). Several baseline imaging, quantitative motor, and cognitive measures had prognostic value, independent of age and CAG repeat length, for predicting subsequent clinical diagnosis in preHD. Of these, grey-matter volume and inter-tap interval were particularly sensitive (p=0·013 and 0·002, respectively). Longitudinal change in these two measures was also greater in participants with preHD who received a diagnosis of HD during the study compared with those who did not, after controlling for CAG repeat length and age-related risk (p=0·006 and 0·0003, respectively). In early HD, imaging, quantitative motor, and cognitive measures were predictive of decline in total functional capacity and tracked longitudinal change; also, neuropsychiatric changes consistent with frontostriatal pathological abnormalities were associated with this loss of functional capacity (problem behaviours assessment composite behaviour score p<0·0001). Age and CAG repeat length explained variance in longitudinal change of multimodal measures, with the effect more prominent in preHD. Interpretation We have shown changes in several outcome measures in individuals with preHD over 36 months. These findings further our understanding of HD progression and have implications for clinical trial design. Funding CHDI Foundation.

Presents a new method for image registration based on jointly estimating the forward and reverse transformations between two images while constraining these transforms to be inverses of one another. This approach produces a consistent set of transformations that have less pairwise registration error, i.e., better correspondence, than traditional methods that estimate the forward and reverse transformations independently. The transformations are estimated iteratively and are restricted to preserve topology by constraining them to obey the laws of continuum mechanics. The transformations are parameterized by a Fourier series to diagonalize the covariance structure imposed by the continuum mechanics constraints and to provide a computationally efficient numerical implementation. Results using a linear elastic material constraint are presented using both magnetic resonance and X-ray computed tomography image data. The results show that the joint estimation of a consistent set of forward and reverse transformations constrained by linear-elasticity give better registration results than using either constraint alone or none at all.

TRACK-HD is a prospective observational study of Huntington's disease (HD) that examines disease progression in premanifest individuals carrying the mutant HTT gene and those with early stage disease. We report 12-month longitudinal changes, building on baseline findings.we did a 12-month follow-up of patients recruited from the four TRACK-HD study sites in Canada, France, the Netherlands, and the UK. Participants were premanifest individuals (preHD) carrying the mutant HTT gene, patients with early HD, and controls matched by age and sex with the combined preHD and early HD groups. Data were collected by use of 3T MRI and clinical, cognitive, quantitative motor, oculomotor, and neuropsychiatric measures. Statistical analysis assessed annualised change with the use of linear regression models to estimate differences between groups.116 preHD individuals, 114 early HD patients, and 115 people in the control group completed follow-up. Four preHD individuals, nine early HD patients, and eight people in the control group did not complete the follow-up. A further nine participants, who completed follow-up assessments, were unable to undergo MRI. After adjustment for demographics, annualised rates of generalised and regional brain atrophy were higher in preHD and early HD groups than in controls. Whole-brain atrophy rates were 0·20% (95% CI 0·05-0·34; p=0·0071) per year higher in preHD participants and 0·60% (0·44-0·76; p<0·0001) in early HD patients, and caudate atrophy rates were 1·37% (0·99-1·75; p<0·0001) per year higher in preHD and 2·86% (2·34-3·39; p<0·0001) in early HD. Voxel-based morphometry revealed grey-matter and white-matter atrophy, even in subjects furthest from predicted disease onset. Quantitative imaging showed statistically significant associations with disease burden, an indicator of disease pathology, and total functional capacity, a widely-used clinical measure of disease severity. Relative to controls, decline in cognition and quantitative motor function was detectable in both pre- and early HD, as was deterioration in oculomotor function in early HD.quantitative imaging showed the greatest differentiation across the spectrum of disease and functional measures of decline were sensitive in early HD, with cognitive and quantitative motor impairment also detectable in preHD. We show longitudinal change over 12 months in generalised and regional brain volume, cognition, and quantitative motor tasks in individuals many years from predicted disease onset and show the feasibility of obtaining quantifiable endpoints for future trials.

Deep learning methods have recently made notable advances in the tasks of classification and representation learning. These tasks are important for brain imaging and neuroscience discovery, making the methods attractive for porting to a neuroimager's toolbox. Success of these methods is, in part, explained by the flexibility of deep learning models. However, this flexibility makes the process of porting to new areas a difficult parameter optimization problem. In this work we demonstrate our results (and feasible parameter ranges) in application of deep learning methods to structural and functional brain imaging data. These methods include deep belief networks and their building block the restricted Boltzmann machine. We also describe a novel constraint-based approach to visualizing high dimensional data. We use it to analyze the effect of parameter choices on data transformations. Our results show that deep learning methods are able to learn physiologically important representations and detect latent relations in neuroimaging data.

Background TRACK-HD is a prospective observational biomarker study in premanifest and early Huntington's disease (HD). In this report we define a battery of potential outcome measures for therapeutic trials. Methods We assessed longitudinal data collected at baseline, 12 months, and 24 months at sites in Leiden (Netherlands), London (UK), Paris (France), and Vancouver (Canada). Participants were individuals without HD but carrying the mutant HTT gene (ie, premanifest HD), patients with early HD, and healthy control individuals matched by age and sex to the combined HD groups. Data were collected with 3T MRI, clinical, cognitive, quantitative motor, oculomotor, and neuropsychiatric assessments. We estimated adjusted, between-group differences in rates of change in these measures and concomitant longitudinal effect sizes. Findings Longitudinal data were available for 116 control individuals, 117 premanifest gene carriers, and 116 participants with early HD. Significantly greater progressive grey-matter, white-matter, whole-brain, and regional atrophy was recorded in the premanifest and early HD groups than in the control group. Effect sizes for atrophy rates between participants with early HD and controls were largest in the caudate (2·04, 95% CI 1·68 to 2·48) and white matter (1·70, 1·40 to 2·08). Functional, quantitative motor, and cognitive measures deteriorated to a greater extent in the early HD group than in controls, with the largest effect size in the symbol digit modality test (1·00, 0·67 to 1·27). In the early HD group, changes in structural imaging and various cognitive and quantitative motor scores were associated with worsening total motor score (TMS) and total functional capacity (TFC). In the premanifest group, despite significant declines in regional and overall brain volumes, few functional variables showed significant 24 month change compared with controls; TMS, emotion recognition, and speeded tapping were exceptions. Premanifest individuals with progression, predefined as an increase in TMS score of 5 points or more, any TFC decline, or a new diagnostic confidence score of 4, exhibited higher rates of brain atrophy and deterioration on some quantitative motor tasks compared with other premanifest participants. Interpretation On the basis of longitudinal effect size, we recommend several objective outcome measures for clinical trials in participants with early HD. Hypothetical treatment effects defined by slower longitudinal changes in these measures would be detectable over a realistic timescale with practical sample sizes. The restricted 24 month cognitive or motor decline in the premanifest sample illustrates the greater challenge in trial design for this group. Funding CHDI/HighQ Foundation Inc.

Two new consistent image registration algorithms are presented: one is based on matching corresponding landmarks and the other is based on matching both landmark and intensity information. The consistent landmark and intensity registration algorithm produces good correspondences between images near landmark locations by matching corresponding landmarks and away from landmark locations by matching the image intensities. In contrast to similar unidirectional algorithms, these new consistent algorithms jointly estimate the forward and reverse transformation between two images while minimizing the inverse consistency error-the error between the forward (reverse) transformation and the inverse of the the reverse (forward) transformation. This reduces the ambiguous correspondence between the forward and reverse transformations associated with large inverse consistency errors. In both algorithms a thin-plate spline (TPS) model is used to regularize the estimated transformations. Two-dimensional (2-D) examples are presented that show the inverse consistency error produced by the traditional unidirectional landmark TPS algorithm can be relatively large and that this error is minimized using the consistent landmark algorithm. Results using 2-D magnetic resonance imaging data are presented that demonstrate that using landmark and intensity information together produce better correspondence between medical images than using either landmarks or intensity information alone.

PREDICT-HD is a large-scale international study of people with the Huntington disease (HD) CAG-repeat expansion who are not yet diagnosed with HD. The objective of this study was to determine the stage in the HD prodrome at which cognitive differences from CAG-normal controls can be reliably detected.

Abstract Modern scientific endeavors increasingly require team collaborations to construct and interpret complex computational workflows. This work describes an image-analysis environment that supports the use of computational tools that facilitate reproducible research and support scientists with varying levels of software development skills. The Jupyter notebook web application is the basis of an environment that enables flexible, well-documented, and reproducible workflows via literate programming. Image-analysis software development is made accessible to scientists with varying levels of programming experience via the use of the SimpleITK toolkit, a simplified interface to the Insight Segmentation and Registration Toolkit. Additional features of the development environment include user friendly data sharing using online data repositories and a testing framework that facilitates code maintenance. SimpleITK provides a large number of examples illustrating educational and research-oriented image analysis workflows for free download from GitHub under an Apache 2.0 license: github.com/InsightSoftwareConsortium/SimpleITK-Notebooks .