Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
LD
Larry Dillehay
Author with expertise in Molecular Mechanisms of DNA Damage Response
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(60% Open Access)
Cited by:
3,418
h-index:
26
/
i10-index:
38
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

ABT-888, an Orally Active Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor that Potentiates DNA-Damaging Agents in Preclinical Tumor Models

Cherrie Donawho et al.May 1, 2007
Abstract Purpose: To evaluate the preclinical pharmacokinetics and antitumor efficacy of a novel orally bioavailable poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, ABT-888. Experimental Design: In vitro potency was determined in a PARP-1 and PARP-2 enzyme assay. In vivo efficacy was evaluated in syngeneic and xenograft models in combination with temozolomide, platinums, cyclophosphamide, and ionizing radiation. Results: ABT-888 is a potent inhibitor of both PARP-1 and PARP-2 with Kis of 5.2 and 2.9 nmol/L, respectively. The compound has good oral bioavailability and crosses the blood-brain barrier. ABT-888 strongly potentiated temozolomide in the B16F10 s.c. murine melanoma model. PARP inhibition dramatically increased the efficacy of temozolomide at ABT-888 doses as low as 3.1 mg/kg/d and a maximal efficacy achieved at 25 mg/kg/d. In the 9L orthotopic rat glioma model, temozolomide alone exhibited minimal efficacy, whereas ABT-888, when combined with temozolomide, significantly slowed tumor progression. In the MX-1 breast xenograft model (BRCA1 deletion and BRCA2 mutation), ABT-888 potentiated cisplatin, carboplatin, and cyclophosphamide, causing regression of established tumors, whereas with comparable doses of cytotoxic agents alone, only modest tumor inhibition was exhibited. Finally, ABT-888 potentiated radiation (2 Gy/d Ã— 10) in an HCT-116 colon carcinoma model. In each model, ABT-888 did not display single-agent activity. Conclusions: ABT-888 is a potent inhibitor of PARP, has good oral bioavailability, can cross the blood-brain barrier, and potentiates temozolomide, platinums, cyclophosphamide, and radiation in syngeneic and xenograft tumor models. This broad spectrum of chemopotentiation and radiopotentiation makes this compound an attractive candidate for clinical evaluation.
0

A CHO-cell strain having hypersensitivity to mutagens, a defect in DNA strand-break repair, and an extraordinary baseline frequency of sister-chromatid exchange

Larry Thompson et al.Aug 1, 1982
A mutant of CHO cells (strain EM9) previously isolated on the basis of hypersensitivity to killing by ethyl methanesulfonate (EMS) is approx. 10-fold more sensitive than the parental line, AA8, to killing by both EMS and MMS. It is also hypersensitive to killing by other alkylating agents (ethyl nitrosourea and N-methyl-N′-nitro-N′-nitrosoguanidine), X-rays, and ultraviolet radiation. The production and repair of DNA single-strand breaks (SSB) were studied using the technique of alkaline elution of DNA from filters. After exposure to 4 Gy of X-rays at 0°C and subsequent incubation at 25°C, SSb were repaired within 12 min in AA8, but little repair occurred in EM9. Similarly, with doses of EMS or MMS that produced comparable numbers of SSB in AA8 and EM9 at the end of a 10-min exposure, repair of SSB occurred more rapidly in AA8 than in EM9, suggesting that individual SSB are longer lived in EM9. EM9 was found to be hypersensitive also to the induction of mutations and sister-chromatid exchanges (SCE) by EMS; per unit dose the mutant had twice as many mutations to thioguanine resistance, 3 times as many mutations to azaadenine resistance, and a 7-fold enhancement in SCE, compared to AA8. Moreover, the baseline frequency of SCE in the mutant was extraordinarily high, i.e., 8.6 Â± 0.6 vs. 107 Â± 5 SCE/cell for AA8 and EM9, respectively, with 10 Î¼M BrdUrd in the medium. The high frequency in EM9 did not vary significantly with BrdUrd concentration over the range examined from 2.5 to 20 Î¼M, and the percentage of 5-bromouracil substitution in the DNA was the same in EM9 and AA8 under these conditions. These data, however, do not rule out the possibility that the high SCE frequency in EM9 is a consequence of an altered sensitivity to incorporated BrdUrd. Thus, EM9 may carry a pleiotropic mutation affecting some function in DNA replication and/or DNA repair and ausing the variety of phenotypic properties described in this study.
0
Citation322
0
Save