We outline details about an extension of the tight-binding (TB) approach to improve total energies, forces, and transferability. The method is based on a second-order expansion of the Kohn-Sham total energy in density-functional theory (DFT) with respect to charge density fluctuations. The zeroth order approach is equivalent to a common standard non-self-consistent (TB) scheme, while at second order a transparent, parameter-free, and readily calculable expression for generalized Hamiltonian matrix elements may be derived. These are modified by a self-consistent redistribution of Mulliken charges (SCC). Besides the usual ``band structure'' and short-range repulsive terms the final approximate Kohn-Sham energy additionally includes a Coulomb interaction between charge fluctuations. At large distances this accounts for long-range electrostatic forces between two point charges and approximately includes self-interaction contributions of a given atom if the charges are located at one and the same atom. We apply the new SCC scheme to problems where deficiencies within the non-SCC standard TB approach become obvious. We thus considerably improve transferability.

We present an EST sequence assembler that specializes in reconstruction of pristine mRNA transcripts, while at the same time detecting and classifying single nucleotide polymorphisms (SNPs) occuring in different variations thereof. The assembler uses iterative multipass strategies centered on high-confidence regions within sequences and has a fallback strategy for using low-confidence regions when needed. It features special functions to assemble high numbers of highly similar sequences without prior masking, an automatic editor that edits and analyzes alignments by inspecting the underlying traces, and detection and classification of sequence properties like SNPs with a high specificity and a sensitivity down to one mutation per sequence. In addition, it includes possibilities to use incorrectly preprocessed sequences, routines to make use of additional sequencing information such as base-error probabilities, template insert sizes, strain information, etc., and functions to detect and resolve possible misassemblies. The assembler is routinely used for such various tasks as mutation detection in different cell types, similarity analysis of transcripts between organisms, and pristine assembly of sequences from various sources for oligo design in clinical microarray experiments.

The complete nucleotide sequence of HPV16 DNA (7904 bp) cloned from an invasive cervical carcinoma was determined. Homology comparisons allowed us to align the major open reading frames with the other published papilloma virus DNA sequences. The general organization of the open reading frames is similar to that of the other four papillomavirus (BPV1, HPVla, HPV6b, CRPV) already sequenced. The sequence reveals an interruption of the reading frame coding for a suspected El protein.

We outline recent developments in quantum mechanical atomistic modelling of complex materials properties that combine the efficiency of semi-empirical quantum-chemistry and tight-binding approaches with the accuracy and transferability of more sophisticated density-functional and post-Hartree-Fock methods with the aim to perform highly predictive materials simulations of technological relevant sizes in physics, chemistry and biology. Following Harris, Foulkes and Haydock, the methods are based on an expansion of the Kohn-Sham total energy in density-functional theory (DFT) with respect to charge density fluctuations at a given reference density. While the zeroth order approach is equivalent to a common standard non-self-consistent tight-binding (TB) scheme, at second order by variationally treating the approximate Kohn-Sham energy a transparent, parameter-free, and readily calculable expression for generalized Hamiltonian matrix elements may be derived. These matrix elements are modified by a Self-Consistent redistribution of Mulliken Charges (SCC). Besides the usual “band-structure” and short-range repulsive terms the final approximate Kohn-Sham energy explicitly includes Coulomb interaction between charge fluctuations. The new SCC-scheme is shown to successfully apply to problems, where defficiencies within the non-SCC standard TB-approach become obvious. These cover defect calculations and surface studies in polar semiconductors (see M. Haugk et al. of this special issue), spectroscopic studies of organic light-emitting thin films, briefly outlined in the present article, and atomistic investigations of biomolecules (see M. Elstner et al. of this special issue).

The present status of development of the density-functional-based tight-binding (DFTB) method is reviewed. As a two-centre approach to density-functional theory (DFT), it combines computational efficiency with reliability and transferability. Utilizing a minimal-basis representation of Kohn-Sham eigenstates and a superposition of optimized neutral-atom potentials and related charge densities for constructing the effective many-atom potential, all integrals are calculated within DFT. Self-consistency is included at the level of Mulliken charges rather than by self-consistently iterating electronic spin densities and effective potentials. Excited-state properties are accessible within the linear response approach to time-dependent (TD) DFT. The coupling of electronic and ionic degrees of freedom further allows us to follow the non-adiabatic structure evolution via coupled electron-ion molecular dynamics in energetic particle collisions and in the presence of ultrashort intense laser pulses. We either briefly outline or give references describing examples of applications to ground-state and excited-state properties. Addressing the scaling problems in size and time generally and for biomolecular systems in particular, we describe the implementation of the parallel `divide-and-conquer' order-N method with DFTB and the coupling of the DFTB approach as a quantum method with molecular mechanics force fields.

Abstract DNA methylation regulates gene expression in normal and malignant cells. The possibility to reactivate epigenetically silenced genes has generated considerable interest in the development of DNA methyltransferase inhibitors. Here, we provide a detailed characterization of RG108, a novel small molecule that effectively blocked DNA methyltransferases in vitro and did not cause covalent enzyme trapping in human cell lines. Incubation of cells with low micromolar concentrations of the compound resulted in significant demethylation of genomic DNA without any detectable toxicity. Intriguingly, RG108 caused demethylation and reactivation of tumor suppressor genes, but it did not affect the methylation of centromeric satellite sequences. These results establish RG108 as a DNA methyltransferase inhibitor with fundamentally novel characteristics that will be particularly useful for the experimental modulation of epigenetic gene regulation.