acute coronary syndrome atrial fibrillation arterial ischemic stroke antiphospolipid antibodies acetylsalicylic acid Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines bare-metal stent coronary artery bypass graft coronary artery disease catheter-directed thrombosis congestive heart failure, hypertension, age ≥75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack cerebral sinovenous thrombosis chronic thromboembolic pulmonary hypertension compression ultrasound central venous access device drug-eluting stent graduated compression stockings hip fracture surgery heparin-induced thrombocytopenia heparin-induced thrombocytopenia complicated by thrombosis intraarterial intracerebral hemorrhage infective endocarditis international normalized ratio intermittent pneumatic compression intermittent pneumatic compression device inferior vena cava low-dose unfractionated heparin low-molecular-weight heparin left ventricular modified Blalock-Taussig shunt magnetic resonance peripheral artery disease percutaneous coronary intervention pulmonary embolism patent foramen ovale percutaneous mitral balloon valvotomy postthrombotic syndrome prosthetic valve thrombosis recombinant tissue plasminogen activator renal vein thrombosis subcutaneous transesophageal echocardiography total hip arthroplasty transient ischemic attack total knee arthroplasty umbilical arterial catheter upper-extremity DVT unfractionated heparin ultrasound umbilical venous catheter ventricular assist device vitamin K antagonist The eighth iteration of the American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines presented, in a paper version, a narrative evidence summary and rationale for the recommendations, a small number of evidence profiles summarizing bodies of evidence, and some articles with quite extensive summary tables of primary studies. In total, this represented 600 recommendations summarized in 968 pages of text. Many readers responded that the result was too voluminous for their liking or practical use. Cognizant of this feedback, we worked hard to minimize the length of the text for the ninth iteration of the guidelines Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (AT9) without sacrificing key content. A number of topic editors found our shortening edits draconian, but we were determined to produce the leanest product possible. There were, however, a number of obstacles. In what we believe is a key advance in AT9, we conducted a systematic review of what is known about patients' values and preferences regarding antithrombotic therapy and included the results as an article in AT9. In another forward step, we recognized the problems with asymptomatic thrombosis as a surrogate outcome, and devised strategies to estimate reductions in symptomatic DVT and pulmonary embolism with antithrombotic prophylaxis. We felt it important to explain this innovation to users of AT9, and this meant another article. We included, for the first time, an article on diagnosis addressing patients with symptoms and signs suggesting DVT. We increased the range of interventions we have covered, resulting in additional recommendations. Finally, we produced many summary of findings tables, which offer extremely succinct and informative presentations of best estimates of effect and the confidence associated with those estimates. If published in the same fashion as the Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 8th ed: American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines, this would have resulted in a document with > 850 pages of paper text, an unacceptable length. Given this and with the advice of the journal, we decided to adopt a highly focused print version that includes only this executive summary and the following articles: •An introduction describing the major innovations in AT9•A methods article explaining how we developed the guidelines (a potential model for other guideline groups interested in optimal rigor)•Recommendations and grading from each article embedded in the table of contents of each article Those seeking the rationale for the recommendations, including the supporting evidence, should access the online version of the guideline (http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl) that includes a narrative summaries and supporting summary of findings tables. The numbering indicated beside the recommendations in this summary is aligned with the sections and tables found in the full articles. Those interested in a deeper understanding of the evidence can turn to online data supplements for each of the articles that include recommendations. There, they will find evidence profiles (expanded versions of the summary of findings tables) and some tables summarizing the methods and results, and the risk of bias, associated with the individual studies that contributed to the evidence profiles and summary of findings tables. The world of medical information is rapidly becoming a world of electronic storage and presentation of primary studies, recommendations, and a wide variety of other information of interest to health care practitioners. Although our abbreviated paper copy presentation represents a necessary response to a challenging situation, it is also a harbinger of the increasingly electronic world of medical information into which future editions of guidelines are destined to move. Note on Shaded Text: Throughout this guideline, shading is used within the summary of recommendations sections to indicate recommendations that are newly added or have been changed since the publication of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Recommendations that remain unchanged are not shaded. For further details, see Holbrook et al.1Holbrook A Schulman S Witt DM et al.Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2012; 141: e152S-e184SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1028) Google Scholar 2.1. For patients sufficiently healthy to be treated as outpatients, we suggest initiating VKA therapy with warfarin 10 mg daily for the first 2 days followed by dosing based on international normalized ratio (INR) measurements rather than starting with the estimated maintenance dose (Grade 2C). 2.2. For patients initiating VKA therapy, we recommend against the routine use of pharmacogenetic testing for guiding doses of VKA (Grade 1B). 2.3. For patients with acute VTE, we suggest that VKA therapy be started on day 1 or 2 of low-molecular-weight heparin (LMWH) or low-dose unfractionated heparin (UFH) therapy rather than waiting for several days to start (Grade 2C). 3.1. For patients taking VKA therapy with consistently stable INRs, we suggest an INR testing frequency of up to 12 weeks rather than every 4 weeks (Grade 2B). 3.2. For patients taking VKAs with previously stable therapeutic INRs who present with a single out-of-range INR of ≤ 0.5 below or above therapeutic, we suggest continuing the current dose and testing the INR within 1 to 2 weeks (Grade 2C). 3.3. For patients with stable therapeutic INRs presenting with a single subtherapeutic INR value, we suggest against routinely administering bridging with heparin (Grade 2C). 3.4. For patients taking VKAs, we suggest against routine use of vitamin K supplementation (Grade 2C). 3.5. (Best Practices Statement) We suggest that health-care providers who manage oral anticoagulation therapy should do so in a systematic and coordinated fashion, incorporating patient education, systematic INR testing, tracking, follow-up, and good patient communication of results and dosing decisions. 3.6. For patients treated with VKAs who are motivated and can demonstrate competency in self-management strategies, including the self-testing equipment, we suggest patient self-management rather than usual outpatient INR monitoring (Grade 2B). For all other patients, we suggest monitoring that includes the safeguards in our best practice statement 3.5. 3.7. For dosing decisions during maintenance VKA therapy, we suggest using validated decision support tools (paper nomograms or computerized dosing programs) rather than no decision support (Grade 2C). Remarks: Inexperienced prescribers may be more likely to improve prescribing with use of decision support tools than experienced prescribers. 3.8. For patients taking VKAs, we suggest avoiding concomitant treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs, including cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs, and certain antibiotics (see Table 8 in main article1Holbrook A Schulman S Witt DM et al.Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2012; 141: e152S-e184SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1028) Google Scholar) (Grade 2C). For patients taking VKAs, we suggest avoiding concomitant treatment with antiplatelet agents except in situations where benefit is known or is highly likely to be greater than harm from bleeding, such as patients with mechanical valves, patients with acute coronary syndrome, or patients with recent coronary stents or bypass surgery (Grade 2C). 4.1. For patients treated with VKAs, we recommend a therapeutic INR range of 2.0 to 3.0 (target INR of 2.5) rather than a lower (INR < 2) or higher (INR 3.0-5.0) range (Grade 1B). 4.2. For patients with antiphospholipid syndrome with previous arterial or venous thromboembolism, we suggest VKA therapy titrated to a moderate-intensity INR range (INR 2.0-3.0) rather than higher intensity (INR 3.0-4.5) (Grade 2B). 5.0. For patients eligible to discontinue treatment with VKA, we suggest abrupt discontinuation rather than gradual tapering of the dose to discontinuation (Grade 2C). 6.1. For patients starting IV UFH, we suggest that the initial bolus and the initial rate of the continuous infusion be weight adjusted (bolus 80 units/kg followed by 18 units/kg per h for VTE; bolus 70 units/kg followed by 15 units/kg per h for cardiac or stroke patients) or use of a fixed dose (bolus 5,000 units followed by 1,000 units/h) rather than alternative regimens (Grade 2C). 6.2. For outpatients with VTE treated with SC UFH, we suggest weight-adjusted dosing (first dose 333 units/kg, then 250 units/kg) without monitoring rather than fixed or weight-adjusted dosing with monitoring (Grade 2C). 7.1. For patients receiving therapeutic LMWH who have severe renal insufficiency (calculated creatinine clearance < 30 mL/min), we suggest a reduction of the dose rather than using standard doses (Grade 2C). 8.1. For patients with VTE and body weight over 100 kg, we suggest that the treatment dose of fondaparinux be increased from the usual 7.5 mg to 10 mg daily SC (Grade 2C). 9.1. (a) For patients taking VKAs with INRs between 4.5 and 10 and with no evidence of bleeding, we suggest against the routine use of vitamin K (Grade 2B). (b) For patients taking VKAs with INRs > 10.0 and with no evidence of bleeding, we suggest that oral vitamin K be administered (Grade 2C). 9.2. For patients initiating VKA therapy, we suggest against the routine use of clinical prediction rules for bleeding as the sole criterion to withhold VKA therapy (Grade 2C). 9.3. For patients with VKA-associated major bleeding, we suggest rapid reversal of anticoagulation with four-factor prothrombin complex concentrate rather than with plasma. (Grade 2C). We suggest the additional use of vitamin K 5 to 10 mg administered by slow IV injection rather than reversal with coagulation factors alone (Grade 2C). For further details, see Kahn et al.2Kahn SR Lim W Dunn AS et al.Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2012; 141: e195S-e226SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1275) Google Scholar 2.3. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of thrombosis, we recommend anticoagulant thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin [LMWH], low-dose unfractionated heparin (LDUH) bid, LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B). Remarks: In choosing the specific anticoagulant drug to be used for pharmacoprophylaxis, choices should be based on patient preference, compliance, and ease of administration (eg, daily vs bid vs tid dosing), as well as on local factors affecting acquisition costs (eg, prices of various pharmacologic agents in individual hospital formularies). 2.4. For acutely ill hospitalized medical patients at low risk of thrombosis, we recommend against the use of pharmacologic prophylaxis or mechanical prophylaxis (Grade 1B). 2.7.1. For acutely ill hospitalized medical patients who are bleeding or at high risk for bleeding, we recommend against anticoagulant thromboprophylaxis (Grade 1B). 2.7.2. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of thrombosis who are bleeding or at high risk for major bleeding, we suggest the optimal use of mechanical thromboprophylaxis with graduated compression stockings (GCS) (Grade 2C) or intermittent pneumatic compression (IPC) (Grade 2C), rather than no mechanical thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, and if VTE risk persists, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substituted for mechanical thromboprophylaxis (Grade 2B). Remarks: Patients who are particularly averse to the potential for skin complications, cost, and need for clinical monitoring of GCS and IPC use are likely to decline mechanical prophylaxis. 2.8. In acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial course of thromboprophylaxis, we suggest against extending the duration of thromboprophylaxis beyond the period of patient immobilization or acute hospital stay (Grade 2B). 3.2. In critically ill patients, we suggest against routine ultrasound screening for DVT (Grade 2C). 3.4.3. For critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis (Grade 2C). 3.4.4. For critically ill patients who are bleeding, or are at high risk for major bleeding, we suggest mechanical thromboprophylaxis with GCS (Grade 2C) or IPC (Grade 2C) until the bleeding risk decreases, rather than no mechanical thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substituted for mechanical thromboprophylaxis (Grade 2C). 4.2.1. In outpatients with cancer who have no additional risk factors for VTE, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of VKAs (Grade 1B). Remarks: Additional risk factors for venous thrombosis in cancer outpatients include previous venous thrombosis, immobilization, hormonal therapy, angiogenesis inhibitors, thalidomide, and lenalidomide. 4.2.2. In outpatients with solid tumors who have additional risk factors for VTE and who are at low risk of bleeding, we suggest prophylactic-dose LMWH or LDUH over no prophylaxis (Grade 2B). Remarks: Additional risk factors for venous thrombosis in cancer outpatients include previous venous thrombosis, immobilization, hormonal therapy, angiogenesis inhibitors, thalidomide, and lenalidomide. 4.4. In outpatients with cancer and indwelling central venous catheters, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and suggest against the prophylactic use of VKAs (Grade 2C). 5.1. In chronically immobilized persons residing at home or at a nursing home, we suggest against the routine use of thromboprophylaxis (Grade 2C). 6.1.1. For long-distance travelers at increased risk of VTE (including previous VTE, recent surgery or trauma, active malignancy, pregnancy, estrogen use, advanced age, limited mobility, severe obesity, or known thrombophilic disorder), we suggest frequent ambulation, calf muscle exercise, or sitting in an aisle seat if feasible (Grade 2C). 6.1.2. For long-distance travelers at increased risk of VTE (including previous VTE, recent surgery or trauma, active malignancy, pregnancy, estrogen use, advanced age, limited mobility, severe obesity, or known thrombophilic disorder), we suggest use of properly fitted, below-knee GCS providing 15 to 30 mm Hg of pressure at the ankle during travel (Grade 2C). For all other long-distance travelers, we suggest against the use of GCS (Grade 2C). 6.1.3. For long-distance travelers, we suggest against the use of aspirin or anticoagulants to prevent VTE (Grade 2C). 7.1. In persons with asymptomatic thrombophilia (ie, without a previous history of VTE), we recommend against the long-term daily use of mechanical or pharmacologic thromboprophylaxis to prevent VTE (Grade 1C). For further details, see Gould et al.3Gould MK Garcia DA Wren SM et al.Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2012; 141: e227S-e277SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1571) Google Scholar 3.6.1. For general and abdominal-pelvic surgery patients at very low risk for VTE (< 0.5%; Rogers score, < 7; Caprini score, 0), we recommend that no specific pharmacologic (Grade 1B) or mechanical (Grade 2C) prophylaxis be used other than early ambulation. 3.6.2. For general and abdominal-pelvic surgery patients at low risk for VTE (∼1.5%; Rogers score, 7-10; Caprini score, 1-2), we suggest mechanical prophylaxis, preferably with intermittent pneumatic compression (IPC), over no prophylaxis (Grade 2C). 3.6.3. For general and abdominal-pelvic surgery patients at moderate risk for VTE (∼3.0%; Rogers score, > 10; Caprini score, 3-4) who are not at high risk for major bleeding complications, we suggest LMWH (Grade 2B), LDUH (Grade 2B), or mechanical prophylaxis, preferably with IPC (Grade 2C), over no prophylaxis. Remarks: Three of the seven authors favored a strong (Grade 1B) recommendation in favor of LMWH or LDUH over no prophylaxis in this group. 3.6.4. For general and abdominal-pelvic surgery patients at moderate risk for VTE (3.0%; Rogers score, > 10; Caprini score, 3-4) who are at high risk for major bleeding complications or those in whom the consequences of bleeding are thought to be particularly severe, we suggest mechanical prophylaxis, preferably with IPC, over no prophylaxis (Grade 2C). 3.6.5. For general and abdominal-pelvic surgery patients at high risk for VTE (∼6.0%; Caprini score, ≥ 5) who are not at high risk for major bleeding complications, we recommend pharmacologic prophylaxis with LMWH (Grade 1B) or LDUH (Grade 1B) over no prophylaxis. We suggest that mechanical prophylaxis with elastic stockings or IPC should be added to pharmacologic prophylaxis (Grade 2C). 3.6.6. For high-VTE-risk patients undergoing abdominal or pelvic surgery for cancer who are not otherwise at high risk for major bleeding complications, we recommend extended-duration pharmacologic prophylaxis (4 weeks) with LMWH over limited-duration prophylaxis (Grade 1B). Remarks: Patients who place a high value on minimizing out-of-pocket health-care costs might prefer limited-duration over extended-duration prophylaxis in settings where the cost of extended-duration prophylaxis is borne by the patient. 3.6.7. For high-VTE-risk general and abdominal-pelvic surgery patients who are at high risk for major bleeding complications or those in whom the consequences of bleeding are thought to be particularly severe, we suggest use of mechanical prophylaxis, preferably with IPC, over no prophylaxis until the risk of bleeding diminishes and pharmacologic prophylaxis may be initiated (Grade 2C). 3.6.8. For general and abdominal-pelvic surgery patients at high risk for VTE (6%; Caprini score, ≥ 5) in whom both LMWH and unfractionated heparin are contraindicated or unavailable and who are not at high risk for major bleeding complications, we suggest low-dose aspirin (Grade 2C), fondaparinux (Grade 2C), or mechanical prophylaxis, preferably with IPC (Grade 2C), over no prophylaxis. 3.6.9. For general and abdominal-pelvic surgery patients, we suggest that an inferior vena cava (IVC) filter should not be used for primary VTE prevention (Grade 2C). 3.6.10. For general and abdominal-pelvic surgery patients, we suggest that periodic surveillance with venous compression ultrasound should not be performed (Grade 2C). 4.4.1. For cardiac surgery patients with an uncomplicated postoperative course, we suggest use of mechanical prophylaxis, preferably with optimally applied IPC, over either no prophylaxis (Grade 2C) or pharmacologic prophylaxis (Grade 2C). 4.4.2. For cardiac surgery patients whose hospital course is prolonged by one or more nonhemorrhagic surgical complications, we suggest adding pharmacologic prophylaxis with LDUH or LMWH to mechanical prophylaxis (Grade 2C). 5.4.1. For thoracic surgery patients at moderate risk for VTE who are not at high risk for perioperative bleeding, we suggest LDUH (Grade 2B), LMWH (Grade 2B), or mechanical prophylaxis with optimally applied IPC (Grade 2C) over no prophylaxis. Remarks: Three of the seven authors favored a strong (Grade 1B) recommendation in favor of LMWH or LDUH over no prophylaxis in this group. 5.4.2. For thoracic surgery patients at high risk for VTE who are not at high risk for perioperative bleeding, we suggest LDUH (Grade 1B) or LMWH (Grade 1B) over no prophylaxis. In addition, we suggest that mechanical prophylaxis with elastic stockings or IPC should be added to pharmacologic prophylaxis (Grade 2C). 5.4.3. For thoracic surgery patients who are at high risk for major bleeding, we suggest use of mechanical prophylaxis, preferably with optimally applied IPC, over no prophylaxis until the risk of bleeding diminishes and pharmacologic prophylaxis may be initiated (Grade 2C). 6.4.1. For craniotomy patients, we suggest that mechanical prophylaxis, preferably with IPC, be used over no prophylaxis (Grade 2C) or pharmacologic prophylaxis (Grade 2C). 6.4.2. For craniotomy patients at very high risk for VTE (eg, those undergoing craniotomy for malignant disease), we suggest adding pharmacologic prophylaxis to mechanical prophylaxis once adequate hemostasis is established and the risk of bleeding decreases (Grade 2C). 7.4.1. For patients undergoing spinal surgery, we suggest mechanical prophylaxis, preferably with IPC, over no prophylaxis (Grade 2C), unfractionated heparin (Grade 2C), or LMWH (Grade 2C). 7.4.2. For patients undergoing spinal surgery at high risk for VTE (including those with malignant disease or those undergoing surgery with a combined anterior-posterior approach), we suggest adding pharmacologic prophylaxis to mechanical prophylaxis once adequate hemostasis is established and the risk of bleeding decreases (Grade 2C). 8.4.1. For major trauma patients, we suggest use of LDUH (Grade 2C), LMWH (Grade 2C), or mechanical prophylaxis, preferably with IPC (Grade 2C), over no prophylaxis. 8.4.2. For major trauma patients at high risk for VTE (including those with acute spinal cord injury, traumatic brain injury, and spinal surgery for trauma), we suggest adding mechanical prophylaxis to pharmacologic prophylaxis (Grade 2C) when not contraindicated by lower-extremity injury. 8.4.3. For major trauma patients in whom LMWH and LDUH are contraindicated, we suggest mechanical prophylaxis, preferably with IPC, over no prophylaxis (Grade 2C) when not contraindicated by lower-extremity injury. We suggest adding pharmacologic prophylaxis with either LMWH or LDUH when the risk of bleeding diminishes or the contraindication to heparin resolves (Grade 2C). 8.4.4. For major trauma patients, we suggest that an IVC filter should not be used for primary VTE prevention (Grade 2C). 8.4.5. For major trauma patients, we suggest that periodic surveillance with venous compression ultrasound should not be performed (Grade 2C). For further details, see Falck-Ytter et al.4Falck-Ytter Y Francis CW Johanson NA et al.Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest. 2012; 141: e278S-e325SAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1603) Google Scholar 2.1.1. In patients undergoing THA or TKA, we recommend use of one of the following for a minimum of 10 to 14 days rather than no antithrombotic prophylaxis: low-molecular-weight heparin (LMWH), fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, low-dose unfractionated heparin (LDUH), adjusted-dose VKA, aspirin (all Grade 1B), or an intermittent pneumatic compression device (IPCD) (Grade 1C). Remarks: We recommend the use of only portable, battery-powered IPCDs capable of recording and reporting proper wear time on a daily basis for inpatients and outpatients. Efforts should be made to achieve 18 h of daily compliance. One panel member believed strongly that aspirin alone should not be included as an option. 2.1.2. In patients undergoing HFS, we recommend use of one of the following rather than no antithrombotic prophylaxis for a minimum of 10 to 14 days: LMWH, fondaparinux, LDUH, adjusted-dose VKA, aspirin (all Grade 1B), or an IPCD (Grade 1C). Remarks: We recommend the use of only portable, battery-powered IPCDs capable of recording and reporting proper wear time on a daily basis for inpatients and outpatients. Efforts should be made to achieve 18 h of daily compliance. One panel member believed strongly that aspirin alone should not be included as an option. 2.2. For patients undergoing major orthopedic surgery (THA, TKA, HFS) and receiving LMWH as thromboprophylaxis, we recommend starting either 12 h or more preoperatively or 12 h or more postoperatively rather than within 4 h or less preoperatively or 4 h or less postoperatively (Grade 1B). 2.3.1. In patients undergoing THA or TKA, irrespective of the concomitant use of an IPCD or length of treatment, we suggest the use of LMWH in preference to the other agents we have recommended as alternatives: fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, LDUH (all Grade 2B), adjusted-dose VKA, or aspirin (all Grade 2C). Remarks: If started preoperatively, we suggest administering LMWH ≥ 12 h before surgery. Patients who place a high value on avoiding the inconvenience of daily injections with LMWH and a low value on the limitations of alternative agents are likely to choose an alternative agent. Limitations of alternative agents include the possibility of increased bleeding (which may occur with fondaparinux, rivaroxaban, and VKA), possible decreased efficacy (LDUH, VKA, aspirin, and IPCD alone), and lack of long-term safety data (apixaban, dabigatran, and rivaroxaban). Furthermore, patients who place a high value on avoiding bleeding complications and a low value on its inconvenience are likely to choose an IPCD over the drug options. 2.3.2. In patients undergoing HFS, irrespective of the concomitant use of an IPCD or length of treatment, we suggest the use of LMWH in preference to the other agents we have recommended as alternatives: fondaparinux, LDUH (Grade 2B), adjusted-dose VKA, or aspirin (all Grade 2C). Remarks: For patients in whom surgery is likely to be delayed, we suggest that LMWH be initiated during the time between hospital admission and surgery but suggest administering LMWH at least 12 h before surgery. Patients who place a high value on avoiding the inconvenience of daily injections with LMWH and a low value on the limitations of alternative agents are likely to choose an alternative agent. Limitations of alternative agents include the possibility of increased bleeding (which may occur with fondaparinux) or possible decreased efficacy (LDUH, VKA, aspirin, and IPCD alone). Furthermore, patients who place a high value on avoiding bleeding complications and a low value on its inconvenience are likely to choose an IPCD over the drug options. 2.4. For patients undergoing major orthopedic surgery, we suggest extending thromboprophylaxis in the outpatient period for up to 35 days from the day of surgery rather than for only 10 to 14 days (Grade 2B). 2.5. In patients undergoing major orthopedic surgery, we suggest using dual prophylaxis with an antithrombotic agent and an IPCD during the hospital stay (Grade 2C). Remarks: We recommend the use of only portable, battery-powered IPCDs capable of recording and reporting proper wear time on a daily basis for inpatients and outpatients. Efforts should be made to achieve 18 h of daily compliance. Patients who place a high value on avoiding the undesirable consequences associated with prophylaxis with both a pharmacologic agent and an IPCD are likely to decline use of dual prophylaxis. 2.6. In patients undergoing major orthopedic surgery and increased risk of bleeding, we suggest using an IPCD or no prophylaxis rather than pharmacologic treatment (Grade 2C). Remarks: We recommend the use of only portable, battery-powered IPCDs capable of recording and reporting proper wear time on a daily basis for inpatients and outpatients. Efforts should be made to achieve 18 h of daily compliance. Patients who place a high value on avoiding the discomfort and inconvenience of IPCD and a low value on avoiding a small absolute increase in bleeding with pharmacologic agents when only one bleeding risk factor is present (in particular the continued use of antiplatelet agents) are likely to choose pharmacologic thromboprophylaxis over IPCD. 2.7. In patients undergoing major orthopedic surgery and who de

Bleeding is a complication of treatment with factor Xa inhibitors, but there are no specific agents for the reversal of the effects of these drugs. Andexanet is designed to reverse the anticoagulant effects of factor Xa inhibitors.Healthy older volunteers were given 5 mg of apixaban twice daily or 20 mg of rivaroxaban daily. For each factor Xa inhibitor, a two-part randomized placebo-controlled study was conducted to evaluate andexanet administered as a bolus or as a bolus plus a 2-hour infusion. The primary outcome was the mean percent change in anti-factor Xa activity, which is a measure of factor Xa inhibition by the anticoagulant.Among the apixaban-treated participants, anti-factor Xa activity was reduced by 94% among those who received an andexanet bolus (24 participants), as compared with 21% among those who received placebo (9 participants) (P<0.001), and unbound apixaban concentration was reduced by 9.3 ng per milliliter versus 1.9 ng per milliliter (P<0.001); thrombin generation was fully restored in 100% versus 11% of the participants (P<0.001) within 2 to 5 minutes. Among the rivaroxaban-treated participants, anti-factor Xa activity was reduced by 92% among those who received an andexanet bolus (27 participants), as compared with 18% among those who received placebo (14 participants) (P<0.001), and unbound rivaroxaban concentration was reduced by 23.4 ng per milliliter versus 4.2 ng per milliliter (P<0.001); thrombin generation was fully restored in 96% versus 7% of the participants (P<0.001). These effects were sustained when andexanet was administered as a bolus plus an infusion. In a subgroup of participants, transient increases in levels of d-dimer and prothrombin fragments 1 and 2 were observed, which resolved within 24 to 72 hours. No serious adverse or thrombotic events were reported.Andexanet reversed the anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban in older healthy participants within minutes after administration and for the duration of infusion, without evidence of clinical toxic effects. (Funded by Portola Pharmaceuticals and others; ANNEXA-A and ANNEXA-R ClinicalTrials.gov numbers, NCT02207725 and NCT02220725.).

Many patients with the antiphospholipid antibody syndrome and recurrent thrombosis receive doses of warfarin adjusted to achieve an international normalized ratio (INR) of more than 3.0. However, there are no prospective data to support this approach to thromboprophylaxis.

Andexanet alfa is a modified recombinant inactive form of human factor Xa developed for reversal of factor Xa inhibitors.

Andexanet alfa (andexanet) is a recombinant modified human factor Xa decoy protein that has been shown to reverse the inhibition of factor Xa in healthy volunteers.In this multicenter, prospective, open-label, single-group study, we evaluated 67 patients who had acute major bleeding within 18 hours after the administration of a factor Xa inhibitor. The patients all received a bolus of andexanet followed by a 2-hour infusion of the drug. Patients were evaluated for changes in measures of anti-factor Xa activity and were assessed for clinical hemostatic efficacy during a 12-hour period. All the patients were subsequently followed for 30 days. The efficacy population of 47 patients had a baseline value for anti-factor Xa activity of at least 75 ng per milliliter (or ≥0.5 IU per milliliter for those receiving enoxaparin) and had confirmed bleeding severity at adjudication.The mean age of the patients was 77 years; most of the patients had substantial cardiovascular disease. Bleeding was predominantly gastrointestinal or intracranial. The mean (±SD) time from emergency department presentation to the administration of the andexanet bolus was 4.8±1.8 hours. After the bolus administration, the median anti-factor Xa activity decreased by 89% (95% confidence interval [CI], 58 to 94) from baseline among patients receiving rivaroxaban and by 93% (95% CI, 87 to 94) among patients receiving apixaban. These levels remained similar during the 2-hour infusion. Four hours after the end of the infusion, there was a relative decrease from baseline of 39% in the measure of anti-factor Xa activity among patients receiving rivaroxaban and of 30% among those receiving apixaban. Twelve hours after the andexanet infusion, clinical hemostasis was adjudicated as excellent or good in 37 of 47 patients in the efficacy analysis (79%; 95% CI, 64 to 89). Thrombotic events occurred in 12 of 67 patients (18%) during the 30-day follow-up.On the basis of a descriptive preliminary analysis, an initial bolus and subsequent 2-hour infusion of andexanet substantially reduced anti-factor Xa activity in patients with acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors, with effective hemostasis occurring in 79%. (Funded by Portola Pharmaceuticals; ANNEXA-4 ClinicalTrials.gov number, NCT02329327 .).

Background— Acute kidney injury (AKI) after cardiac surgery is a major health issue. Lacking effective therapies, risk factor modification may offer a means of preventing this complication. The objective of the present study was to identify and determine the prognostic importance of such risk factors. Methods and Results— Data from a multicenter cohort of 3500 adult patients who underwent cardiac surgery at 7 hospitals during 2004 were analyzed (using multivariable logistic regression modeling) to determine the independent relationships between 3 thresholds of AKI (>25%, >50%, and >75% decrease in estimated glomerular filtration rate within 1 week of surgery or need for postoperative dialysis) with death rates, as well as to identify modifiable risk factors for AKI. The 3 thresholds of AKI occurred in 24% (n=829), 7% (n=228), and 3% (n=119) of the cohort, respectively. All 3 thresholds were independently associated with a >4-fold increase in the odds of death and could be predicted with several perioperative variables, including preoperative intra-aortic balloon pump use, urgent surgery, and prolonged cardiopulmonary bypass. In particular, 3 potentially modifiable variables were also independently and strongly associated with AKI. These were preoperative anemia, perioperative red blood cell transfusions, and surgical reexploration. Conclusions— AKI after cardiac surgery is highly prevalent and prognostically important. Therapies aimed at mitigating preoperative anemia, perioperative red blood cell transfusions, and surgical reexploration may offer protection against this complication.

BackgroundObjective testing for DVT is crucial because clinical assessment alone is unreliable and the consequences of misdiagnosis are serious. This guideline focuses on the identification of optimal strategies for the diagnosis of DVT in ambulatory adults.MethodsThe methods of this guideline follow those described in Methodology for the Development of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.ResultsWe suggest that clinical assessment of pretest probability of DVT, rather than performing the same tests in all patients, should guide the diagnostic process for a first lower extremity DVT (Grade 2B). In patients with a low pretest probability of first lower extremity DVT, we recommend initial testing with D-dimer or ultrasound (US) of the proximal veins over no diagnostic testing (Grade 1B), venography (Grade 1B), or whole-leg US (Grade 2B). In patients with moderate pretest probability, we recommend initial testing with a highly sensitive D-dimer, proximal compression US, or whole-leg US rather than no testing (Grade 1B) or venography (Grade 1B). In patients with a high pretest probability, we recommend proximal compression or whole-leg US over no testing (Grade 1B) or venography (Grade 1B).ConclusionsFavored strategies for diagnosis of first DVT combine use of pretest probability assessment, D-dimer, and US. There is lower-quality evidence available to guide diagnosis of recurrent DVT, upper extremity DVT, and DVT during pregnancy. Objective testing for DVT is crucial because clinical assessment alone is unreliable and the consequences of misdiagnosis are serious. This guideline focuses on the identification of optimal strategies for the diagnosis of DVT in ambulatory adults. The methods of this guideline follow those described in Methodology for the Development of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. We suggest that clinical assessment of pretest probability of DVT, rather than performing the same tests in all patients, should guide the diagnostic process for a first lower extremity DVT (Grade 2B). In patients with a low pretest probability of first lower extremity DVT, we recommend initial testing with D-dimer or ultrasound (US) of the proximal veins over no diagnostic testing (Grade 1B), venography (Grade 1B), or whole-leg US (Grade 2B). In patients with moderate pretest probability, we recommend initial testing with a highly sensitive D-dimer, proximal compression US, or whole-leg US rather than no testing (Grade 1B) or venography (Grade 1B). In patients with a high pretest probability, we recommend proximal compression or whole-leg US over no testing (Grade 1B) or venography (Grade 1B). Favored strategies for diagnosis of first DVT combine use of pretest probability assessment, D-dimer, and US. There is lower-quality evidence available to guide diagnosis of recurrent DVT, upper extremity DVT, and DVT during pregnancy.

IMPORTANCE Clostridium difficile infection (CDI) is a major burden in health care and community settings.CDI recurrence is of particular concern because of limited treatment options and associated clinical and infection control issues.Fecal microbiota transplantation (FMT) is a promising, but not readily available, intervention.OBJECTIVE To determine whether frozen-and-thawed (frozen, experimental) FMT is noninferior to fresh (standard) FMT in terms of clinical efficacy among patients with recurrent or refractory CDI and to assess the safety of both types of FMT.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Randomized, double-blind, noninferiority trial enrolling 232 adults with recurrent or refractory CDI, conducted between July 2012 and September 2014 at 6 academic medical centers in Canada.INTERVENTIONS Patients were randomly allocated to receive frozen (n = 114) or fresh (n = 118) FMT via enema. MAIN OUTCOMES AND MEASURESThe primary outcome measures were clinical resolution of diarrhea without relapse at 13 weeks and adverse events.Noninferiority margin was set at 15%.RESULTS A total of 219 patients (n = 108 in the frozen FMT group and n = 111 in the fresh FMT group) were included in the modified intention-to-treat (mITT) population and 178 (frozen FMT: n = 91, fresh FMT: n = 87) in the per-protocol population.In the per-protocol population, the proportion of patients with clinical resolution was 83.5% for the frozen FMT group and 85.1% for the fresh FMT group (difference, -1.6% [95% CI, -10.5% to ϱ]; P = .01for noninferiority).In the mITT population the clinical resolution was 75.0% for the frozen FMT group and 70.3% for the fresh FMT group (difference, 4.7% [95% CI, -5.2% to ϱ]; P < .001for noninferiority).There were no differences in the proportion of adverse or serious adverse events between the treatment groups.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among adults with recurrent or refractory CDI, the use of frozen compared with fresh FMT did not result in worse proportion of clinical resolution of diarrhea.Given the potential advantages of providing frozen FMT, its use is a reasonable option in this setting.