Duplications and deletions in the human genome can cause disease or predispose persons to disease. Advances in technologies to detect these changes allow for the routine identification of submicroscopic imbalances in large numbers of patients.

Mutations in RPE65 cause Leber’s congenital amaurosis, a progressive retinal degenerative disease that severely impairs sight in children. Gene therapy can result in modest improvements in night vision, but knowledge of its efficacy in humans is limited.

CHARGE syndrome is a non-random clustering of congenital anomalies including coloboma, heart defects, choanal atresia, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear anomalies, and deafness. A consistent feature in CHARGE syndrome is semicircular canal hypoplasia resulting in vestibular areflexia. Other commonly associated congenital anomalies are facial nerve palsy, cleft lip/palate, and tracheo-oesophageal fistula. Specific behavioural problems, including autistic-like behaviour, have been described. The CHD7 gene on chromosome 8q12.1 was recently discovered as a major gene involved in the aetiology of this syndrome.The coding regions of CHD7 were screened for mutations in 107 index patients with clinical features suggestive of CHARGE syndrome. Clinical data of the mutation positive patients were sampled to study the phenotypic spectrum of mutations in the CHD7 gene.Mutations were identified in 69 patients. Here we describe the clinical features of 47 of these patients, including two sib pairs. Most mutations were unique and were scattered throughout the gene. All patients but one fulfilled the current diagnostic criteria for CHARGE syndrome. No genotype-phenotype correlations were apparent in this cohort, which is best demonstrated by the differences in clinical presentation in sib pairs with identical mutations. Somatic mosaicism was detected in the unaffected mother of a sib pair, supporting the existence of germline mosaicism.CHD7 mutations account for the majority of the cases with CHARGE syndrome, with a broad clinical variability and without an obvious genotype-phenotype correlation. In one case evidence for germline mosaicism was provided.

Background:

 Recurrent 15q13.3 microdeletions were recently identified with identical proximal (BP4) and distal (BP5) breakpoints and associated with mild to moderate mental retardation and epilepsy. 

Methods:

 To assess further the clinical implications of this novel 15q13.3 microdeletion syndrome, 18 new probands with a deletion were molecularly and clinically characterised. In addition, we evaluated the characteristics of a family with a more proximal deletion between BP3 and BP4. Finally, four patients with a duplication in the BP3–BP4–BP5 region were included in this study to ascertain the clinical significance of duplications in this region. 

Results:

 The 15q13.3 microdeletion in our series was associated with a highly variable intra- and inter-familial phenotype. At least 11 of the 18 deletions identified were inherited. Moreover, 7 of 10 siblings from four different families also had this deletion: one had a mild developmental delay, four had only learning problems during childhood, but functioned well in daily life as adults, whereas the other two had no learning problems at all. In contrast to previous findings, seizures were not a common feature in our series (only 2 of 17 living probands). Three patients with deletions had cardiac defects and deletion of the KLF13 gene, located in the critical region, may contribute to these abnormalities. The limited data from the single family with the more proximal BP3–BP4 deletion suggest this deletion may have little clinical significance. Patients with duplications of the BP3–BP4–BP5 region did not share a recognisable phenotype, but psychiatric disease was noted in 2 of 4 patients. 

Conclusions:

 Overall, our findings broaden the phenotypic spectrum associated with 15q13.3 deletions and suggest that, in some individuals, deletion of 15q13.3 is not sufficient to cause disease. The existence of microdeletion syndromes, associated with an unpredictable and variable phenotypic outcome, will pose the clinician with diagnostic difficulties and challenge the commonly used paradigm in the diagnostic setting that aberrations inherited from a phenotypically normal parent are usually without clinical consequences.

BACKGROUND: Brugada syndrome (BrS) is associated with ventricular fibrillation (VF). Different VF mechanisms have been described, and repolarization gradients were associated with VF in a BrS model. The aim of this study is to map VF in BrS with ECG imaging. Furthermore, spatial correlation between sinus rhythm maps and VF maps was evaluated. METHODS: Inclusion criteria were (1) BrS diagnosis and (2) VF mapped with ECG imaging during right ventricle outflow tract ablation. VF mechanism was classified into (1) rotational, (2) focal, and (3) irregular. For comparison, 6 controls were enrolled. The following sinus rhythm maps were performed: activation, recovery time, and activation-recovery interval time. Spatial overlap between steep repolarization gradients (cliffs) at recovery time and activation-recovery interval time maps and initiating VF rotational activity was evaluated with photogrammetry. RESULTS: A total of 28 VF maps in 21 patients with BrS were analyzed. In the first ≈7 seconds of VF, rotational, focal, and irregular mechanisms were found. In 19 patients with BrS (90.5%) and none of the controls, a right ventricle outflow tract repolarization cliff only was found. In all these patients, the singularity point of the first initiating rotational VF activity spatially overlapped with the right ventricle outflow tract cliff. Abolition of right ventricle outflow tract repolarization cliffs was confirmed in all but 2 patients (94.3%). In one patient with recurrence, VF was mapped on the anterior right ventricle over a cliff that was not targeted at the first ablation procedure. CONCLUSIONS: In patients with BrS, repolarization heterogeneity has a critical role in VF. Repolarization cliffs might be a therapeutic target in VF ablation.