We report a case of preclinical variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) in a patient who died from a non-neurological disorder 5 years after receiving a blood transfusion from a donor who subsequently developed vCJD. Protease-resistant prion protein (PrPres) was detected by western blot, paraffin-embedded tissue blot, and immunohistochemistry in the spleen, but not in the brain. Immunohistochemistry for prion protein was also positive in a cervical lymph node. The patient was a heterozygote at codon 129 of PRNP, suggesting that susceptibility to vCJD infection is not confined to the methionine homozygous PRNP genotype. These findings have major implications for future estimates and surveillance of vCJD in the UK.

Summary

Background

 Prion diseases are associated with the accumulation of an abnormal isoformof cellular prion protein (PrP^Sc), which is the principal constituent of prions. Prions replicate in lymphoreticular tissues before neuroinvasion, suggesting that lymphoreticular biopsy samples may allow early diagnosis by detection of PrP^Sc. Variant Creutzfeldt-Jakob disease (variant CJD) is difficult to distinguish from common psychiatric disorders in its early stages and definitive diagnosis has relied on neuropathology. We studied lymphoreticular tissues from a necropsy series and assessed tonsillar biopsy samples as a diagnostic investigation for human prion disease. 

Methods

 Lymphoreticular tissues (68 tonsils, 64 spleens, and 40 lymph nodes) were obtained at necropsy from patients affected by prion disease and from neurological and normal controls. Tonsil biopsy sampling was done on 20 patients with suspected prion disease. Tissues were analysed by western blot to detect and type PrP^Sc, by PrP immunohistochemistry, or both. 

Findings

 All lymphoreticular tissues obtained at necropsy from patients with neuropathologically confirmed variant CJD, but not from patients with other prion diseases or controls, were positive for PrP^Sc. In addition, PrP^Sc typing revealed a consistent pattern (designated type 4t) different from that seen in variant CJD brain (type 4) or in brain from other CJD subtypes (types 1–3). Tonsil biopsy tissue was positive in all eight patients with an adequate biopsy sample and whose subsequent course has confirmed, or is highly consistent with, a diagnosis of variant CJD and negative in all patients subsequently confirmed to have other diagnoses. 

Interpretation

 We found that if, in the appropriate clinical context, a tonsil biopsy sample was positive for PrPSc, variant CJD could be diagnosed, which obviates the need for a brain biopsy sample to be taken. Our results also show that variant CJD has a different pathogenesis to sporadic CJD.

There is growing concern that bovine spongiform encephalopathy (BSE) may have passed from cattle to humans. We report here that transgenic (Tg) mice expressing bovine (Bo) prion protein (PrP) serially propagate BSE prions and that there is no species barrier for transmission from cattle to Tg(BoPrP) mice. These same mice were also highly susceptible to a new variant of Creutzfeldt–Jakob disease (nvCJD) and natural sheep scrapie. The incubation times (≈250 days), neuropathology, and disease-causing PrP isoforms in Tg(BoPrP)Prnp 0/0 mice inoculated with nvCJD and BSE brain extracts were indistinguishable and differed dramatically from those seen in these mice injected with natural scrapie prions. Our findings provide the most compelling evidence to date that prions from cattle with BSE have infected humans and caused fatal neurodegeneration.

Abstract Background Evaluation of brain β‐amyloid by positron emission tomography (PET) imaging can assist in the diagnosis of Alzheimer disease (AD) and other dementias. Methods Open‐label, nonrandomized, multicenter, phase 3 study to validate the 18 F‐labeled β‐amyloid tracer florbetaben by comparing in vivo PET imaging with post‐mortem histopathology. Results Brain images and tissue from 74 deceased subjects (of 216 trial participants) were analyzed. Forty‐six of 47 neuritic β‐amyloid‐positive cases were read as PET positive, and 24 of 27 neuritic β‐amyloid plaque‐negative cases were read as PET negative (sensitivity 97.9% [95% confidence interval or CI 93.8–100%], specificity 88.9% [95% CI 77.0–100%]). In a subgroup, a regional tissue‐scan matched analysis was performed. In areas known to strongly accumulate β‐amyloid plaques, sensitivity and specificity were 82% to 90%, and 86% to 95%, respectively. Conclusions Florbetaben PET shows high sensitivity and specificity for the detection of histopathology‐confirmed neuritic β‐amyloid plaques and may thus be a valuable adjunct to clinical diagnosis, particularly for the exclusion of AD. Trial registration ClinicalTrials.gov NCT01020838 .

Abstract This study aims to provide an estimate of the number of individuals in the UK who may be incubating variant Creutzfeldt‐Jakob disease and at risk of causing iatrogenic spread of the disease. Lymphoreticular accumulation of prion protein is a consistent feature of variant Creutzfeldt‐Jakob at autopsy and has also been demonstrated in the pre‐clinical phase. Immunohistochemical accumulation of prion protein in the lymphoreticular system remains the only technique that has been shown to predict neurological disease reliably in animal prion disorders. In this study, immunohistochemistry was used to demonstrate the presence of prion protein, with monoclonal antibodies KG9 and 3F4, in surgically removed tonsillectomy and appendicectomy specimens. The samples were collected from histopathology departments across the UK and anonymised prior to testing. Samples were tested from 16 703 patients (14 964 appendectomies, 1739 tonsillectomies), approximately 60% of whom were from the age group 20–29 years at operation. Twenty‐five per cent of the samples were excluded from the final analyses because they contained inadequate amounts of lymphoid tissue. Three appendicectomy samples showed lymphoreticular accumulation of prion protein, giving an estimated prevalence of 3/12 674 or 237 per million (95% CI 49–692 per million). The pattern of lymphoreticular accumulation in two of these samples was dissimilar from that seen in known cases of variant Creutzfeldt‐Jakob disease. Although it is uncertain whether immunohistochemical accumulation of prion protein in the lymphoreticular system is specific for variant Creutzfeldt‐Jakob disease, it has not been described in any other disease, including other forms of human prion disease or a range of inflammatory and infective conditions. These findings reinforce the importance of measures taken by the UK Department of Health to reduce the risk of spread of variant Creutzfeldt‐Jakob via blood products and surgical instruments, and of the urgency to proceed with large‐scale screening of fresh tonsil specimens for the presence of prion protein. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

The diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) can only be confirmed by brain biopsy or at necropsy, although a rapidly progressive dementia, myoclonus, other neurological signs, and a characteristic electroencephalogram allows confident ante-mortem diagnosis in typical cases, albeit at a relatively advanced clinical stage. A new clinicopathological type of CJD, new variant CJD (nvCJD) has been reported in the UK and putatively linked on epidemiological grounds with dietary exposure to bovine spongiform encephalopathy (BSE).

Abstract We have developed a novel real‐time quaking‐induced conversion RT ‐Qu IC ‐based assay to detect alpha‐synuclein aggregation in brain and cerebrospinal fluid from dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease patients. This assay can detect alpha‐synuclein aggregation in Dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease cerebrospinal fluid with sensitivities of 92% and 95%, respectively, and with an overall specificity of 100% when compared to Alzheimer and control cerebrospinal fluid. Patients with neuropathologically confirmed tauopathies (progressive supranuclear palsy; corticobasal degeneration) gave negative results. These results suggest that RT ‐QuiC analysis of cerebrospinal fluid is potentially useful for the early clinical assessment of patients with alpha‐synucleinopathies.