Background An increased rate of brain atrophy is often observed in older subjects, in particular those who suffer from cognitive decline. Homocysteine is a risk factor for brain atrophy, cognitive impairment and dementia. Plasma concentrations of homocysteine can be lowered by dietary administration of B vitamins. Objective To determine whether supplementation with B vitamins that lower levels of plasma total homocysteine can slow the rate of brain atrophy in subjects with mild cognitive impairment in a randomised controlled trial (VITACOG, ISRCTN 94410159). Methods and Findings Single-center, randomized, double-blind controlled trial of high-dose folic acid, vitamins B6 and B12 in 271 individuals (of 646 screened) over 70 y old with mild cognitive impairment. A subset (187) volunteered to have cranial MRI scans at the start and finish of the study. Participants were randomly assigned to two groups of equal size, one treated with folic acid (0.8 mg/d), vitamin B12 (0.5 mg/d) and vitamin B6 (20 mg/d), the other with placebo; treatment was for 24 months. The main outcome measure was the change in the rate of atrophy of the whole brain assessed by serial volumetric MRI scans. Results A total of 168 participants (85 in active treatment group; 83 receiving placebo) completed the MRI section of the trial. The mean rate of brain atrophy per year was 0.76% [95% CI, 0.63–0.90] in the active treatment group and 1.08% [0.94–1.22] in the placebo group (P = 0.001). The treatment response was related to baseline homocysteine levels: the rate of atrophy in participants with homocysteine >13 µmol/L was 53% lower in the active treatment group (P = 0.001). A greater rate of atrophy was associated with a lower final cognitive test scores. There was no difference in serious adverse events according to treatment category. Conclusions and Significance The accelerated rate of brain atrophy in elderly with mild cognitive impairment can be slowed by treatment with homocysteine-lowering B vitamins. Sixteen percent of those over 70 y old have mild cognitive impairment and half of these develop Alzheimer's disease. Since accelerated brain atrophy is a characteristic of subjects with mild cognitive impairment who convert to Alzheimer's disease, trials are needed to see if the same treatment will delay the development of Alzheimer's disease. Trial Registration Controlled-Trials.com ISRCTN94410159

Clinical trials have shown the benefits of cholinesterase inhibitors for the treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease. It is not known whether treatment benefits continue after the progression to moderate-to-severe disease.

Background Data from 12-week placebo-controlled trials have led to mounting concerns about increased mortality in patients with Alzheimer's disease (AD) who are prescribed antipsychotics; however, there are no mortality data from long-term placebo-controlled trials. We aimed to assess whether continued treatment with antipsychotics in people with AD is associated with an increased risk of mortality. Methods Between October, 2001, and December, 2004, patients with AD who resided in care facilities in the UK were enrolled into a randomised, placebo-controlled, parallel, two-group treatment discontinuation trial. Participants were randomly assigned to continue with their antipsychotic treatment (thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifluoperazine, or risperidone) for 12 months or to switch their medication to an oral placebo. The primary outcome was mortality at 12 months. An additional follow-up telephone assessment was done to establish whether each participant was still alive 24 months after the enrolment of the last participant (range 24–54 months). Causes of death were obtained from death certificates. Analysis was by intention to treat (ITT) and modified intention to treat (mITT). This trial is registered with the Cochrane Central Registry of Controlled Trials/National Research Register, number ISRCTN33368770. Findings 165 patients were randomised (83 to continue antipsychotic treatment and 82 to placebo), of whom 128 (78%) started treatment (64 continued with their treatment and 64 received placebo). There was a reduction in survival in the patients who continued to receive antipsychotics compared with those who received placebo. Cumulative probability of survival during the 12 months was 70% (95% CI 58–80%) in the continue treatment group versus 77% (64–85%) in the placebo group for the mITT population. Kaplan–Meier estimates of mortality for the whole study period showed a significantly increased risk of mortality for patients who were allocated to continue antipsychotic treatment compared with those allocated to placebo (mITT log rank p=0·03; ITT p=0·02). The hazard ratio for the mITT group was 0·58 (95% CI 0·35 to 0·95) and 0·58 (0·36 to 0·92) for the ITT population. The more pronounced differences between groups during periods of follow up longer than 12 months were evident at specific timepoints (24-month survival 46% vs 71%; 36-month survival 30% vs 59%). Interpretation There is an increased long-term risk of mortality in patients with AD who are prescribed antipsychotic medication; these results further highlight the need to seek less harmful alternatives for the long-term treatment of neuropsychiatric symptoms in these patients. Funding UK Alzheimer's Research Trust.

Abstract

 Objective To evaluate the effectiveness of a training and support intervention for nursing home staff in reducing the proportion of residents with dementia who are prescribed neuroleptics. Design Cluster randomised controlled trial with blinded assessment of outcome. Setting 12 specialist nursing homes for people with dementia in London, Newcastle, and Oxford. Participants Residents of the 12 nursing homes; numbers varied during the study period. Intervention Training and support intervention delivered to nursing home staff over 10 months, focusing on alternatives to drugs for the management of agitated behaviour in dementia. Main outcome measures Proportion of residents in each home who were prescribed neuroleptics and mean levels of agitated and disruptive behaviour (Cohen-Mansfield agitation inventory) in each home at 12 months. Results At 12 months the proportion of residents taking neuroleptics in the intervention homes (23.0%) was significantly lower than that in the control homes (42.1%): average reduction in neuroleptic use 19.1% (95% confidence interval 0.5% to 37.7%). No significant differences were found in the levels of agitated or disruptive behaviour between intervention and control homes. Conclusions Promotion of person centred care and good practice in the management of patients with dementia with behavioural symptoms provides an effective alternative to neuroleptics.

Is it possible to prevent atrophy of key brain regions related to cognitive decline and Alzheimer’s disease (AD)? One approach is to modify nongenetic risk factors, for instance by lowering elevated plasma homocysteine using B vitamins. In an initial, randomized controlled study on elderly subjects with increased dementia risk (mild cognitive impairment according to 2004 Petersen criteria), we showed that high-dose B-vitamin treatment (folic acid 0.8 mg, vitamin B6 20 mg, vitamin B12 0.5 mg) slowed shrinkage of the whole brain volume over 2 y. Here, we go further by demonstrating that B-vitamin treatment reduces, by as much as seven fold, the cerebral atrophy in those gray matter (GM) regions specifically vulnerable to the AD process, including the medial temporal lobe. In the placebo group, higher homocysteine levels at baseline are associated with faster GM atrophy, but this deleterious effect is largely prevented by B-vitamin treatment. We additionally show that the beneficial effect of B vitamins is confined to participants with high homocysteine (above the median, 11 µmol/L) and that, in these participants, a causal Bayesian network analysis indicates the following chain of events: B vitamins lower homocysteine, which directly leads to a decrease in GM atrophy, thereby slowing cognitive decline. Our results show that B-vitamin supplementation can slow the atrophy of specific brain regions that are a key component of the AD process and that are associated with cognitive decline. Further B-vitamin supplementation trials focusing on elderly subjets with high homocysteine levels are warranted to see if progression to dementia can be prevented.

Homocysteine is a risk factor for Alzheimer's disease. In the first report on the VITACOG trial, we showed that homocysteine-lowering treatment with B vitamins slows the rate of brain atrophy in mild cognitive impairment (MCI). Here we report the effect of B vitamins on cognitive and clinical decline (secondary outcomes) in the same study.This was a double-blind, single-centre study, which included participants with MCI, aged ≥ 70 y, randomly assigned to receive a daily dose of 0.8 mg folic acid, 0.5 mg vitamin B(12) and 20 mg vitamin B(6) (133 participants) or placebo (133 participants) for 2 y. Changes in cognitive or clinical function were analysed by generalized linear models or mixed-effects models.The mean plasma total homocysteine was 30% lower in those treated with B vitamins relative to placebo. B vitamins stabilized executive function (CLOX) relative to placebo (P = 0.015). There was significant benefit of B-vitamin treatment among participants with baseline homocysteine above the median (11.3 µmol/L) in global cognition (Mini Mental State Examination, P < 0.001), episodic memory (Hopkins Verbal Learning Test-delayed recall, P = 0.001) and semantic memory (category fluency, P = 0.037). Clinical benefit occurred in the B-vitamin group for those in the upper quartile of homocysteine at baseline in global clinical dementia rating score (P = 0.02) and IQCODE score (P = 0.01).In this small intervention trial, B vitamins appear to slow cognitive and clinical decline in people with MCI, in particular in those with elevated homocysteine. Further trials are needed to see if this treatment will slow or prevent conversion from MCI to dementia.

In a sample of 178 subjects with Alzheimer's disease, diagnosed by clinical criteria (NINCDS/ADRDA), delusions had occurred in 16% of the sample since the onset of the illness and been present within the last 12 months in 11%. Simple delusions of theft and suspicion were the most common types and a greater proportion of men suffered delusions of theft. Subjects with other types of delusion had relatively well preserved lateral ventricular size and basal ganglia calcification. Twenty per cent of the group had experienced persecutory ideation short of delusions since the onset of the illness. Cognitive function at entry to the study and cognitive deterioration over the succeeding 12 months was not influenced by the presence of disorders of thought content.

Out of a sample of 178 patients with AD, aggression was present in 20%, wandering in 19%, binge-eating in 10%, hyperorality in 6%, urinary incontinence in 48%, and sexual disinhibition in 7%. Behavioural abnormalities were greater in those with more severe dementia. Temporallobe atrophy correlated with aggression, and widening of the third ventricle with hyperorality. Features of the Kluver-Bucy syndrome were commonly seen, but the full syndrome occurred in only one subject. Patients with at least one feature of the Kluver-Bucy syndrome had greater temporal-lobe atropy than those without any of the features.

Agitation is a common and distressing symptom in patients with Alzheimer's disease. Cholinesterase inhibitors improve cognitive outcomes in such patients, but the benefits of these drugs for behavioral disturbances are unclear.