Humans perceive thousands of compounds as bitter. In sharp contrast, only ∼25 taste 2 receptors (TAS2R) bitter taste receptors have been identified, raising the question as to how the vast array of bitter compounds can be detected by such a limited number of sensors. To address this issue, we have challenged 25 human taste 2 receptors (hTAS2Rs) with 104 natural or synthetic bitter chemicals in a heterologous expression system. Thirteen cognate bitter compounds for 5 orphan receptors and 64 new compounds for previously identified receptors were discovered. Whereas some receptors recognized only few agonists, others displayed moderate or extreme tuning broadness. Thus, 3 hTAS2Rs together were able to detect ∼50% of the substances used. Conversely, though 63 bitter substances activated only 1–3 receptors, 19 compounds stimulated up to 15 hTAS2Rs. Our data suggest that the detection of the numerous bitter chemicals is related to the molecular receptive ranges of hTAS2Rs.

Abstract

 Individual differences in perception are ubiquitous within the chemical senses: taste, smell, and chemical somesthesis [1–4]. A hypothesis of this fact states that polymorphisms in human sensory receptor genes could alter perception by coding for functionally distinct receptor types [1, 5–8]. We have previously reported evidence that sequence variants in a presumptive bitter receptor gene (hTAS2R38) correlate with differences in bitterness recognition of phenylthiocarbamide (PTC) [9–11]. Here, we map individual psychogenomic pathways for bitter taste by testing people with a variety of psychophysical tasks and linking their individual perceptions of the compounds PTC and propylthiouracil (PROP) to the in vitro responses of their TAS2R38 receptor variants. Functional expression studies demonstrate that five different haplotypes from the hTAS2R38 gene code for operatively distinct receptors. The responses of the three haplotypes we also tested in vivo correlate strongly with individuals' psychophysical bitter sensitivities to a family of compounds. These data provide a direct molecular link between heritable variability in bitter taste perception to functional variations of a single G protein coupled receptor that responds to compounds such as PTC and PROP that contain the N-C=S moiety. The molecular mechanisms of perceived bitterness variability have therapeutic implications, such as helping patients to consume beneficial bitter-tasting compounds—for example, pharmaceuticals and selected phytochemicals.

Mammals are repelled by large concentrations of salts but attracted to low concentrations of sodium. In mice, the latter behaviour can be blocked by the ion-channel inhibitor amiloride. Now mice genetically engineered to lack the drug's target sodium channel, ENaC, in taste receptor neurons have been found to lack both salt sensing and sodium taste responses. Thus sodium sensing, like the four other taste modalities (sweet, sour, bitter and umami), is mediated by dedicated taste-receptor cells. Though because sodium sensing is amiloride-insensitive in primates, how this relates to our ability to taste salt remains unclear. Mammals are repelled by large concentrations of salts but attracted to low concentrations of sodium. In mice, the latter behaviour can be blocked by the ion channel inhibitor amiloride. Here, mice have been produced lacking the drug's target sodium channel, ENaC, specifically in taste receptor neurons. It is confirmed that sodium sensing, like the four other taste modalities (sweet, sour, bitter and umami), is mediated by a dedicated 'labelled line'. Salt taste in mammals can trigger two divergent behavioural responses. In general, concentrated saline solutions elicit robust behavioural aversion, whereas low concentrations of NaCl are typically attractive, particularly after sodium depletion1,2,3,4,5. Notably, the attractive salt pathway is selectively responsive to sodium and inhibited by amiloride, whereas the aversive one functions as a non-selective detector for a wide range of salts1,2,3,6,7,8,9. Because amiloride is a potent inhibitor of the epithelial sodium channel (ENaC), ENaC has been proposed to function as a component of the salt-taste-receptor system1,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14. Previously, we showed that four of the five basic taste qualities—sweet, sour, bitter and umami—are mediated by separate taste-receptor cells (TRCs) each tuned to a single taste modality, and wired to elicit stereotypical behavioural responses5,15,16,17,18. Here we show that sodium sensing is also mediated by a dedicated population of TRCs. These taste cells express the epithelial sodium channel ENaC19,20, and mediate behavioural attraction to NaCl. We genetically engineered mice lacking ENaCα in TRCs, and produced animals exhibiting a complete loss of salt attraction and sodium taste responses. Together, these studies substantiate independent cellular substrates for all five basic taste qualities, and validate the essential role of ENaC for sodium taste in mice.

The leaf sucrose transporter SUT1 is essential for phloem loading and long-distance transport of assimilates. Both SUT1 messenger RNA (mRNA) and protein were shown to be diurnally regulated and to have high turnover rates. SUT1 protein was detected by immunolocalization in plasma membranes of enucleate sieve elements (SEs) in tobacco, potato, and tomato. Analysis by in situ hybridization showed that SUT1 mRNA localizes mainly to the SE and is preferentially associated with plasmodesmata. Antisense inhibition of SUT1 expression under control of a companion cell (CC)-specific promoter indicated synthesis of SUT1 mRNA in the CC. These results provide evidence for targeting of plant endogenous mRNA and potentially SUT1 protein through phloem plasmodesmata and for sucrose loading at the plasma membrane of SE.

Inhalt 1. Informationen zu dieser Leitlinie 462 1.1. Herausgeber 462 1.1.1. Federführende Fachgesellschaft 462 1.1.2. Kontakt 462 1.1.3. Verfügbare Dokumente zur Leitlinie 462 1.2. Besonderer Hinweis 462 1.3. Autoren dieser Leitlinie 462 1.4. Ziele des Leitlinienprogramms Onkologie 462 2. Einführung 463 2.1. Geltungsbereich und Zweck 463 2.1.1. Zielsetzung und Fragestellung 463 2.1.2. Adressaten 464 2.1.3. Verbreitung u. Implementierung d. Leitlinien 464 2.1.4. Finanzierung der Leitlinie und Darlegung möglicher Interessenskonflikte 464 2.1.5. Gültigkeitsdauer u. Aktualisierungsverfahren 465 2.2. Grundlagen der Methodik 465 2.2.1. Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford 465 2.3. Verwendete Abkürzungen 466 3. Konsentierte und abgestimmte Empfehlungen 466 3.1. Risikofaktoren 466 3.1.1. Helicobacter pylori 466 3.1.2. Weitere Risikofaktoren 467 3.2. Risikogruppen 468 3.2.1. Familiäres Risiko 468 3.2.2. Hereditäres nonpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) 469 3.3. Screening und Prävention 470 3.3.1. Screening 470 3.3.2. Prävention 471 3.4. Primärdiagnostik 472 3.4.1. Endoskopische Untersuchung 472 3.4.2. Staging 472 3.4.3. Histologie 472 3.5. Staging 473 3.5.1. Ultraschalldiagnostik 473 3.5.2. Röntgendiagnostik 474 3.5.3. Laparoskopie 475 3.5.4. Laborchemische Parameter 476 3.6. Histopathologie 476 3.7. Endoskopische Therapie 477 3.7.1. Resektion 477 3.7.2. Rezidiv 479 3.7.3. Komplikationen 479 3.7.4. Nachsorge 479 3.8. Chirurgische Therapie 479 3.8.1. Resektion 479 3.8.2. Rezidiv 483 3.8.3. Definitive Radiochemotherapie 483 3.9. Multimodale Therapie 483 3.9.1. Perioperative Chemotherapie 483 3.9.2. Präoperative Radiochemotherapie 488 3.9.3. Präoperative Antikörper-Therapie 488 3.9.4. Restaging nach neoadjuvanter Therapie 488 3.9.5. Postoperative Therapie 489 3.9.6. Adjuvante Therapiekonzepte 491 3.10. Tumorgerichtete palliative Therapie 493 3.10.1. Medikamentöse Tumortherapie 493 3.10.2. Vorgehen bei Tumoren ohne HER-2-Überexpression 494 3.10.3. Vorgehen bei HER-2-überexprimierenden/-amplifizierenden Tumoren 498 3.10.4. Zweit-Chemotherapie 498 3.11. Weitere palliative Situationen u. deren Therapie 499 3.11.1. Palliative Therapieoptionen 499 3.11.2. Therapie der Tumorblutung 500 3.11.3. Palliative operative Therapie 500 3.11.4. Chemotherapie-refraktärer maligner Aszites 500 3.12. Supportive Maßnahmen 501 3.12.1. Fatigue-Syndrom 501 3.12.2. Zusammenfassung weiterer Maßnahmen 501 3.13. Ernährung 505 3.13.1. Allgemeine Entscheidungshilfen 505 3.13.2. Präoperative Ernährungstherapie 506 3.13.3. Postoperative Ernährungstherapie 507 3.13.4. Ernährung unter Chemotherapie oder Strahlentherapie 507 3.13.5. Ernährung in der Sterbephase 509 3.14. Nachsorge und Rehabilitation 509 3.14.1. Lebensqualität 509 3.14.2. Substitutionen nach Gastrektomie 509 3.14.3. Rehabilitationsmaßnahmen 509 3.14.4. Bestimmung von Tumormarkern 510 3.15. Psychoonkologie 510 3.15.1. Patientennahes Informationsmanagement 510 3.15.2. Lebensqualität 510 3.15.3. Psychoonkologische Betreuung 511 3.16. Komplementäre Therapie 512 3.16.1. Abgestimmte Empfehlungen 512 3.16.2. Weitere Hinweise der Arbeitsgruppe zur komplementären Therapie 514 4. Qualitätsindikatoren 515 Literatur 517

Abstract At the beginning of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, uncertainties about the virus and its dangers during pregnancy caused great uncertainty and fear, especially among pregnant women. New data suggest an increased risk of obstetric complications, including maternal complications, preterm labor, intrauterine growth restriction, hypertensive disorders, stillbirths, gestational diabetes and risk, of neonatal developmental disorders. In addition, preeclampsia (PE)-like syndromes were also induced by severe COVID-19 infection. Therefore, the aim of this study was to investigate the expression of CD68 and CD163 and PD-L1 on placental tissues from acute covid patients, patients who survived a covid-19 infection and normal term controls that are known to be dysregulated in preeclampsia cases. We examined a total of 60 placentas from women that had given birth to female or male offspring in the University Hospital Augsburg. We investigated ten acute COVID-19 females, ten acute COVID-19 males, ten post-COVID-19 females, ten post-COVID-19 males, ten female term controls, and ten male term controls. Immunohistochemical staining against CD68, CD163, and PD-L1 was performed and the expression of the markers was evaluated with an immunoreactive score (percentage score). Identity of CD163- or PD-L1 expressing cells was analyzed by double immune fluorescence analyses. In opposite to PE, CD163 positive maternal macrophages are significantly upregulated in the decidua of male acute COVID-19 placentas. PD-L1 is significantly upregulated on male acute- and post-COVID-19 decidual immune cells and on male post-COVID-19 extravillous trophoblast cells. Surprisingly the observed effects are related to the fetal gender as they were not observed in female offsprings. Further investigation is necessary to analyze especially the imprinting effect of this infection.