Scatter factor/hepatocyte growth factor (SF/HGF) has potent motogenic, mitogenic, and morphogenetic activities on epithelial cells in vitro. The cell surface receptor for this factor was recently identified: it is the product of the c-met protooncogene, a receptor-type tyrosine kinase. We report here the novel and distinct expression patterns of SF/HGF and its receptor during mouse development, which was determined by a combination of in situ hybridization and RNase protection experiments. Predominantly, we detect transcripts of c-met in epithelial cells of various developing organs, whereas the ligand is expressed in distinct mesenchymal cells in close vicinity. In addition, transient SF/HGF and c-met expression is found at certain sites of muscle formation; transient expression of the c-met gene is also detected in developing motoneurons. SF/HGF and the c-met receptor might thus play multiple developmental roles, most notably, mediate a signal given by mesenchyme and received by epithelial. Mesenchymal signals are known to govern differentiation and morphogenesis of many epithelia, but the molecular nature of the signals has remained poorly understood. Therefore, the known biological activities of SF/HGF in vitro and the embryonal expression pattern reported here indicate that this mesenchymal factor can transmit morphogenetic signals in epithelial development and suggest a molecular mechanism for mesenchymal epithelial interactions.

The generation of invasiveness in transformed cells represents an essential step of tumor progression. We have previously shown that MDCK epithelial cells, which are deprived of intracellular adhesion by the addition of anti-Arc-1/uvomorulin antibodies, become invasive for collagen gels and embryonal heart tissue (Behrens, J., M. M. Mareel, F. M. Van Roy, and W. Birchmeier. 1989. J. Cell Biol. 108: 2435-2447.). Here we examined whether invasiveness is also induced by scatter factor, which is known to dissociate epithelial cells (Stoker, M., E. Gherardi, M. Perryman, and J. Gray. 1987. Nature (Lond.). 327:239-242.). Scatter factor was purified to homogeneity from conditioned medium of human fibroblasts by heparin-Sepharose chromatography, followed by cation exchange chromatography, gel filtration, or preparative SDS gel electrophoresis. We found that scatter factor represents a 92,000 mol wt glycoprotein which, apparently, is converted by limited proteolysis into disulfide-linked 62,000 and 34/32,000 mol wt subunits. Reversed phase HPLC and sequence analysis of tryptic peptides confirmed the suggested molecular structure, and revealed further that scatter factor exhibits sequence similarities to hepatocyte growth factor and to plasminogen. Purified scatter factor in fact induces the invasiveness into collagen matrices of MDCK epithelial cells, and induces or promotes the invasiveness of a number of human carcinoma cell lines. Apparently, the effect on the human cells depends on their respective degree of differentiation, i.e., cell lines with a less pronounced epithelial phenotype were more susceptible to the factor. Scatter factor does not seem to influence synthesis, steady-state level, and phosphorylation of the cell adhesion molecule Arc-1/uvomorulin. Thus, scatter factor represents a clearly defined molecular species which induces, in vitro, the progression of epithelial cells to a more motile, i.e., invasive phenotype.

Research Article1 October 1991free access Scatter factor and hepatocyte growth factor are indistinguishable ligands for the MET receptor. L. Naldini L. Naldini Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author K.M. Weidner K.M. Weidner Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author E. Vigna E. Vigna Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G. Gaudino G. Gaudino Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author A. Bardelli A. Bardelli Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author C. Ponzetto C. Ponzetto Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author R.P. Narsimhan R.P. Narsimhan Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G. Hartmann G. Hartmann Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author R. Zarnegar R. Zarnegar Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G.K. Michalopoulos G.K. Michalopoulos Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author L. Naldini L. Naldini Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author K.M. Weidner K.M. Weidner Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author E. Vigna E. Vigna Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G. Gaudino G. Gaudino Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author A. Bardelli A. Bardelli Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author C. Ponzetto C. Ponzetto Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author R.P. Narsimhan R.P. Narsimhan Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G. Hartmann G. Hartmann Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author R. Zarnegar R. Zarnegar Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author G.K. Michalopoulos G.K. Michalopoulos Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. Search for more papers by this author Author Information L. Naldini1, K.M. Weidner1, E. Vigna1, G. Gaudino1, A. Bardelli1, C. Ponzetto1, R.P. Narsimhan1, G. Hartmann1, R. Zarnegar1 and G.K. Michalopoulos1 1Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy. The EMBO Journal (1991)10:2867-2878https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1991.tb07836.x PDFDownload PDF of article text and main figures. ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissions ShareFacebookTwitterLinked InMendeleyWechatReddit Figures & Info Scatter Factor (SF) is a fibroblast-secreted protein which promotes motility and matrix invasion of epithelial cells. Hepatocyte Growth Factor (HGF) is a powerful mitogen for hepatocytes and other epithelial tissues. SF and HGF, purified according to their respective biological activities, were interchangeable and equally effective in assays for cell growth, motility and invasion. Both bound with identical affinities to the same sites in target cells. The receptor for SF and HGF was identified as the product of the MET oncogene by: (i) ligand binding and coprecipitation in immunocomplexes; (ii) chemical crosslinking to the Met beta subunit; (iii) transfer of binding activity in insect cells by a baculovirus carrying the MET cDNA; (iv) ligand-induced tyrosine phosphorylation of the Met beta subunit. SF and HGF cDNA clones from human fibroblasts, placenta and liver had virtually identical sequences. We conclude that the same molecule (SF/HGF) acts as a growth or motility factor through a single receptor in different target cells. Previous ArticleNext Article Volume 10Issue 101 October 1991In this issue RelatedDetailsLoading ...

Scatter factor (SF), a secretory protein of fibroblasts, dissociates and increases the motility of epithelial cells and may be involved in cell migration processes during embryogenesis and tumor progression. Hepatocyte growth factor (HGF), a protein isolated from serum of patients with liver failure, is a potent mitogen for hepatocytes and is thought to play a role in liver regeneration. Here we present structural and functional evidence that human SF and human HGF (and also the human lung fibroblast-derived mitogen) are identical proteins encoded by a single gene, since (i) no major difference could be found by protein sequencing, by cDNA analysis, and by immunological comparison and (ii) SF in fact acts as a hepatocyte growth factor--i.e., stimulates DNA synthesis of activity--i.e., dissociates and induces invasiveness of various epithelial cells. The human SF/HGF gene was localized to chromosome bands 7q11.2-21. These results have important consequences for further studies on the involvement of SF/HGF as a modulator of cellular growth and motility in embryonal, malignant, and regenerative processes.

Depending on the target cells and culture conditions, scatter factor/hepatocyte growth factor (SF/HGF) mediates several distinct activities, i.e., cell motility, proliferation, invasiveness, tubular morphogenesis, angiogenesis, or cytotoxicity. A small isoform of SF/HGF encoded by a natural splice variant, which consists of the NH2-terminal hairpin structure and the first two kringle domains but not the protease homology region, induces cell motility but not mitogenesis. Two types of SF/HGF receptors have recently been discovered in epithelial cells, the high affinity c-Met receptor tyrosine kinase, and low affinity/high capacity binding sites, which are probably located on heparan sulfate proteoglycans. In the present study, we have addressed the question whether the various biological activities of SF/HGF are transduced into cells by a single type of receptor. We have here examined MDCK epithelial cells transfected with a hybrid cDNA encoding the ligand binding domain of the nerve growth factor (NGF) receptor and the membrane-spanning and tyrosine kinase domains of the Met receptor. We demonstrate that all biological effects of SF/HGF upon epithelial cells such as the induction of cell motility, proliferation, invasiveness, and tubular morphogenesis can now be triggered by the addition of NGF. Thus, it is likely that all known biological signals of SF/HGF are transduced through the receptor tyrosine kinase encoded by the c-Met protooncogene.