Only a small proportion of the mouse genome is transcribed into mature messenger RNA transcripts. There is an international collaborative effort to identify all full-length mRNA transcripts from the mouse, and to ensure that each is represented in a physical collection of clones. Here we report the manual annotation of 60,770 full-length mouse complementary DNA sequences. These are clustered into 33,409 ‘transcriptional units’, contributing 90.1% of a newly established mouse transcriptome database. Of these transcriptional units, 4,258 are new protein-coding and 11,665 are new non-coding messages, indicating that non-coding RNA is a major component of the transcriptome. 41% of all transcriptional units showed evidence of alternative splicing. In protein-coding transcripts, 79% of splice variations altered the protein product. Whole-transcriptome analyses resulted in the identification of 2,431 sense–antisense pairs. The present work, completely supported by physical clones, provides the most comprehensive survey of a mammalian transcriptome so far, and is a valuable resource for functional genomics.

The authors report a new type of genetic alteration in lung adenocarcinoma. Fusions of KIF5B with RET kinase are found in 1–2% of lung cancer patients, segregate from other known alterations and can potentially be targeted using RET kinase inhibitors. We identified in-frame fusion transcripts of KIF5B (the kinesin family 5B gene) and the RET oncogene, which are present in 1–2% of lung adenocarcinomas (LADCs) from people from Japan and the United States, using whole-transcriptome sequencing. The KIF5B-RET fusion leads to aberrant activation of RET kinase and is considered to be a new driver mutation of LADC because it segregates from mutations or fusions in EGFR, KRAS, HER2 and ALK, and a RET tyrosine kinase inhibitor, vandetanib, suppresses the fusion-induced anchorage-independent growth activity of NIH3T3 cells.

The RIKEN Mouse Gene Encyclopaedia Project, a systematic approach to determining the full coding potential of the mouse genome, involves collection and sequencing of full-length complementary DNAs and physical mapping of the corresponding genes to the mouse genome. We organized an international functional annotation meeting (FANTOM) to annotate the first 21,076 cDNAs to be analysed in this project. Here we describe the first RIKEN clone collection, which is one of the largest described for any organism. Analysis of these cDNAs extends known gene families and identifies new ones.

Aneurysms affecting the aorta are a common condition associated with high mortality as a result of aortic dissection or rupture. Investigations of the pathogenic mechanisms involved in syndromic types of thoracic aortic aneurysms, such as Marfan and Loeys-Dietz syndromes, have revealed an important contribution of disturbed transforming growth factor (TGF)-β signaling.This study sought to discover a novel gene causing syndromic aortic aneurysms in order to unravel the underlying pathogenesis.We combined genome-wide linkage analysis, exome sequencing, and candidate gene Sanger sequencing in a total of 470 index cases with thoracic aortic aneurysms. Extensive cardiological examination, including physical examination, electrocardiography, and transthoracic echocardiography was performed. In adults, imaging of the entire aorta using computed tomography or magnetic resonance imaging was done.Here, we report on 43 patients from 11 families with syndromic presentations of aortic aneurysms caused by TGFB3 mutations. We demonstrate that TGFB3 mutations are associated with significant cardiovascular involvement, including thoracic/abdominal aortic aneurysm and dissection, and mitral valve disease. Other systemic features overlap clinically with Loeys-Dietz, Shprintzen-Goldberg, and Marfan syndromes, including cleft palate, bifid uvula, skeletal overgrowth, cervical spine instability and clubfoot deformity. In line with previous observations in aortic wall tissues of patients with mutations in effectors of TGF-β signaling (TGFBR1/2, SMAD3, and TGFB2), we confirm a paradoxical up-regulation of both canonical and noncanonical TGF-β signaling in association with up-regulation of the expression of TGF-β ligands.Our findings emphasize the broad clinical variability associated with TGFB3 mutations and highlight the importance of early recognition of the disease because of high cardiovascular risk.

Abstract The genetic etiologies of more than half of rare diseases remain unknown. Standardized genome sequencing and phenotyping of large patient cohorts provide an opportunity for discovering the unknown etiologies, but this depends on efficient and powerful analytical methods. We built a compact database, the ‘Rareservoir’, containing the rare variant genotypes and phenotypes of 77,539 participants sequenced by the 100,000 Genomes Project. We then used the Bayesian genetic association method BeviMed to infer associations between genes and each of 269 rare disease classes assigned by clinicians to the participants. We identified 241 known and 19 previously unidentified associations. We validated associations with ERG , PMEPA1 and GPR156 by searching for pedigrees in other cohorts and using bioinformatic and experimental approaches. We provide evidence that (1) loss-of-function variants in the Erythroblast Transformation Specific (ETS)-family transcription factor encoding gene ERG lead to primary lymphoedema, (2) truncating variants in the last exon of transforming growth factor-β regulator PMEPA1 result in Loeys–Dietz syndrome and (3) loss-of-function variants in GPR156 give rise to recessive congenital hearing impairment. The Rareservoir provides a lightweight, flexible and portable system for synthesizing the genetic and phenotypic data required to study rare disease cohorts with tens of thousands of participants.