The frequency of obesity has risen dramatically in recent years but only few safe and effective drugs are currently available. We assessed the effect of liraglutide on bodyweight and tolerability in obese individuals without type 2 diabetes.We did a double-blind, placebo-controlled 20-week trial, with open-label orlistat comparator in 19 sites in Europe. 564 individuals (18-65 years of age, body-mass index 30-40 kg/m2) were randomly assigned, with a telephone or web-based system, to one of four liraglutide doses (1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg, or 3.0 mg, n=90-95) or to placebo (n=98) administered once a day subcutaneously, or orlistat (120 mg, n=95) three times a day orally. All individuals had a 500 kcal per day energy-deficit diet and increased their physical activity throughout the trial, including the 2-week run-in. Weight change analysed by intention to treat was the primary endpoint. An 84-week open-label extension followed. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00422058.Participants on liraglutide lost significantly more weight than did those on placebo (p=0.003 for liraglutide 1.2 mg and p<0.0001 for liraglutide 1.8-3.0 mg) and orlistat (p=0.003 for liraglutide 2.4 mg and p<0.0001 for liraglutide 3.0 mg). Mean weight loss with liraglutide 1.2-3.0 mg was 4.8 kg, 5.5 kg, 6.3 kg, and 7.2 kg compared with 2.8 kg with placebo and 4.1 kg with orlistat, and was 2.1 kg (95% CI 0.6-3.6) to 4.4 kg (2.9-6.0) greater than that with placebo. More individuals (76%, n=70) lost more than 5% weight with liraglutide 3.0 mg that with placebo (30%, n=29) or orlistat (44%, n=42). Liraglutide reduced blood pressure at all doses, and reduced the prevalence of prediabetes (84-96% reduction) with 1.8-3.0 mg per day. Nausea and vomiting occurred more often in individuals on liraglutide than in those on placebo, but adverse events were mainly transient and rarely led to discontinuation of treatment.Liraglutide treatment over 20 weeks is well tolerated, induces weight loss, improves certain obesity-related risk factors, and reduces prediabetes.Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark.

BACKGROUND Despite growing evidence that bariatric/metabolic surgery powerfully improves type 2 diabetes (T2D), existing diabetes treatment algorithms do not include surgical options. AIM The 2nd Diabetes Surgery Summit (DSS-II), an international consensus conference, was convened in collaboration with leading diabetes organizations to develop global guidelines to inform clinicians and policymakers about benefits and limitations of metabolic surgery for T2D. METHODS A multidisciplinary group of 48 international clinicians/scholars (75% nonsurgeons), including representatives of leading diabetes organizations, participated in DSS-II. After evidence appraisal (MEDLINE [1 January 2005–30 September 2015]), three rounds of Delphi-like questionnaires were used to measure consensus for 32 data-based conclusions. These drafts were presented at the combined DSS-II and 3rd World Congress on Interventional Therapies for Type 2 Diabetes (London, U.K., 28–30 September 2015), where they were open to public comment by other professionals and amended face-to-face by the Expert Committee. RESULTS Given its role in metabolic regulation, the gastrointestinal tract constitutes a meaningful target to manage T2D. Numerous randomized clinical trials, albeit mostly short/midterm, demonstrate that metabolic surgery achieves excellent glycemic control and reduces cardiovascular risk factors. On the basis of such evidence, metabolic surgery should be recommended to treat T2D in patients with class III obesity (BMI ≥40 kg/m2) and in those with class II obesity (BMI 35.0–39.9 kg/m2) when hyperglycemia is inadequately controlled by lifestyle and optimal medical therapy. Surgery should also be considered for patients with T2D and BMI 30.0–34.9 kg/m2 if hyperglycemia is inadequately controlled despite optimal treatment with either oral or injectable medications. These BMI thresholds should be reduced by 2.5 kg/m2 for Asian patients. CONCLUSIONS Although additional studies are needed to further demonstrate long-term benefits, there is sufficient clinical and mechanistic evidence to support inclusion of metabolic surgery among antidiabetes interventions for people with T2D and obesity. To date, the DSS-II guidelines have been formally endorsed by 45 worldwide medical and scientific societies. Health care regulators should introduce appropriate reimbursement policies.

Abdominal adiposity is a growing clinical and public health problem. It is not known whether it is similarly associated with cardiovascular disease (CVD) and diabetes mellitus in different regions around the world, and thus whether measurement of waist circumference (WC) in addition to body mass index (BMI) is useful in primary care practice.Randomly chosen primary care physicians in 63 countries recruited consecutive patients aged 18 to 80 years on 2 prespecified half days. WC and BMI were measured and the presence of CVD and diabetes mellitus recorded. Of the patients who consulted the primary care physicians, 97% agreed to participate in the present study. Overall, 24% of 69,409 men and 27% of 98,750 women were obese (BMI > or = 30 kg/m2). A further 40% and 30% of men and women, respectively, were overweight (BMI 25 to 30 kg/m2). Increased WC (> 102 for men and > 88 cm for women) was recorded in 29% and 48%, CVD in 16% and 13%, and diabetes mellitus in 13% and 11% of men and women, respectively. A statistically significant graded increase existed in the frequency of CVD and diabetes mellitus with both BMI and WC, with a stronger relationship for WC than for BMI across regions for both genders. This relationship between WC, CVD, and particularly diabetes mellitus was seen even in lean patients (BMI < 25 kg/m2).Among men and women who consulted primary care physicians, BMI and particularly WC were both strongly linked to CVD and especially to diabetes mellitus. Strategies to address this global problem are required to prevent an epidemic of these major causes of morbidity and mortality.

Having demonstrated short-term weight loss with liraglutide in this group of obese adults, we now evaluate safety/tolerability (primary outcome) and long-term efficacy for sustaining weight loss (secondary outcome) over 2 years. A randomized, double-blind, placebo-controlled 20-week study with 2-year extension (sponsor unblinded at 20 weeks, participants/investigators at 1 year) in 19 European clinical research centers. A total of 564 adults (n=90–98 per group; body mass index 30–40 kg m−2) enrolled, 398 entered the extension and 268 completed the 2-year trial. Participants received diet (500 kcal deficit per day) and exercise counseling during 2-week run-in, before being randomly assigned (with a telephone or web-based system) to once-daily subcutaneous liraglutide (1.2, 1.8, 2.4 or 3.0 mg, n=90–95), placebo (n=98) or open-label orlistat (120 mg × 3, n=95). After 1 year, liraglutide/placebo recipients switched to liraglutide 2.4 mg, then 3.0 mg (based on 20-week and 1-year results, respectively). The trial ran from January 2007–April 2009 and is registered with Clinicaltrials.gov , number NCT00480909. From randomization to year 1, liraglutide 3.0 mg recipients lost 5.8 kg (95% confidence interval 3.7–8.0) more weight than those on placebo and 3.8 kg (1.6–6.0) more than those on orlistat (P⩽0.0001; intention-to-treat, last-observation-carried-forward). At year 2, participants on liraglutide 2.4/3.0 mg for the full 2 years (pooled group, n=184) lost 3.0 kg (1.3–4.7) more weight than those on orlistat (n=95; P<0.001). Completers on liraglutide 2.4/3.0 mg (n=92) maintained a 2-year weight loss of 7.8 kg from screening. With liraglutide 3.0 mg, 20-week body fat decreased by 15.4% and lean tissue by 2.0%. The most frequent drug-related side effects were mild to moderate, transient nausea and vomiting. With liraglutide 2.4/3.0 mg, the 2-year prevalence of prediabetes and metabolic syndrome decreased by 52 and 59%, with improvements in blood pressure and lipids. Liraglutide is well tolerated, sustains weight loss over 2 years and improves cardiovascular risk factors.

OBJECTIVES: Non-invasive fibrosis scores are widely used to identify/exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, these scores were principally developed and validated in patients aged between 35 and 65 years of age. The objective of this study was to assess the effect of age on the performance of non-invasive fibrosis tests in NAFLD. METHODS: Patients were recruited from European specialist hepatology clinics. The cohort was divided into five age-based groups: ≤35 (n=74), 36–45 (n=96), 46–55 (n=197), 56–64 (n=191), and ≥65 years (n=76), and the performance of the aspartate aminotransferase (AST)/alanine transaminase (ALT) ratio, fibrosis 4 (FIB-4), and NAFLD fibrosis score (NFS) for advanced fibrosis (stage F3–F4) for each group was assessed using liver biopsy as the standard. RESULTS: Six hundred and thirty-four patients were included. The diagnostic accuracy of the AST/ALT ratio was lower than NFS and FIB-4 in all the age groups. The AST/ALT ratio, NFS, and FIB-4 score performed poorly for a diagnosis of advanced fibrosis in those aged ≤35 years (area under the receiver operating characteristic curves (AUROCs 0.52, 0.52, and 0.60, respectively). For all groups >35 years, AUROCs for advanced fibrosis were similar for the NFS and FIB-4 score (range 0.77–0.84). However, the specificity for advanced fibrosis using the FIB-4 and NFS declined with age, becoming unacceptably low in those aged ≥65 years (35% for FIB-4 and 20% for NFS). New cutoffs were derived (and validated) for those aged ≥65 years, which improved specificity to 70% without adversely affecting sensitivity (FIB-4 2.0, sensitivity 77%; NFS 0.12, sensitivity 80%). CONCLUSIONS: The NFS and FIB-4 scores have similar accuracy for advanced fibrosis in patients aged >35 years. However, the specificity for advanced fibrosis is unacceptably low in patients aged ≥65 years, resulting in a high false positive rate. New thresholds for use in patients aged ≥65 years are proposed to address this issue.

Mice deficient in the lipid sensor GPR120 develop obesity, glucose intolerance and fatty liver when fed a high-fat diet, and a loss-of-function variant in the GPR120 gene strongly contributes to increased obesity in human. The G-protein-coupled receptor GPR120 is a receptor for free fatty acids, and is involved in homeostasis mechanisms such as fat-cell generation and the regulation of appetite. Here it is shown that without GPR120, mice on a high-fat diet develop obesity, glucose intolerance and fatty liver. In humans, GPR120 expression in adipose tissue is shown to be significantly elevated in obesity. The authors also identify a mutation that inhibits GPR120 signalling activity and is associated with an increased risk for obesity in Europeans. Free fatty acids provide an important energy source as nutrients, and act as signalling molecules in various cellular processes1,2,3,4. Several G-protein-coupled receptors have been identified as free-fatty-acid receptors important in physiology as well as in several diseases3,5,6,7,8,9,10,11,12,13. GPR120 (also known as O3FAR1) functions as a receptor for unsaturated long-chain free fatty acids and has a critical role in various physiological homeostasis mechanisms such as adipogenesis, regulation of appetite and food preference5,6,14,15,16. Here we show that GPR120-deficient mice fed a high-fat diet develop obesity, glucose intolerance and fatty liver with decreased adipocyte differentiation and lipogenesis and enhanced hepatic lipogenesis. Insulin resistance in such mice is associated with reduced insulin signalling and enhanced inflammation in adipose tissue. In human, we show that GPR120 expression in adipose tissue is significantly higher in obese individuals than in lean controls. GPR120 exon sequencing in obese subjects reveals a deleterious non-synonymous mutation (p.R270H) that inhibits GPR120 signalling activity. Furthermore, the p.R270H variant increases the risk of obesity in European populations. Overall, this study demonstrates that the lipid sensor GPR120 has a key role in sensing dietary fat and, therefore, in the control of energy balance in both humans and rodents.

Abstract Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an increasingly common condition, strongly associated with the metabolic syndrome, that can lead to progressive hepatic fibrosis, cirrhosis and hepatic failure. Subtle inter-patient genetic variation and environmental factors combine to determine variation in disease progression. A common non-synonymous polymorphism in TM6SF2 (rs58542926 c.449 C>T, p.Glu167Lys) was recently associated with increased hepatic triglyceride content, but whether this variant promotes clinically relevant hepatic fibrosis is unknown. Here we confirm that TM6SF2 minor allele carriage is associated with NAFLD and is causally related to a previously reported chromosome 19 GWAS signal that was ascribed to the gene NCAN . Furthermore, using two histologically characterized cohorts encompassing steatosis, steatohepatitis, fibrosis and cirrhosis (combined n =1,074), we demonstrate a new association, independent of potential confounding factors (age, BMI, type 2 diabetes mellitus and PNPLA3 rs738409 genotype), with advanced hepatic fibrosis/cirrhosis. These findings establish new and important clinical relevance to TM6SF2 in NAFLD.

Background Diabetes treatments are needed that are convenient, provide effective glycaemic control, and do not cause weight gain. We aimed to test the hypothesis that improvement in haemoglobin A1c (HbA1c) achieved with once weekly exenatide was superior to that achieved with insulin glargine titrated to glucose targets. Methods In this 26-week, open-label, randomised, parallel study, we compared exenatide with insulin glargine in adults with type 2 diabetes who had suboptimum glycaemic control despite use of maximum tolerated doses of blood-glucose-lowering drugs for 3 months or longer. Patients were randomly assigned to add exenatide (2 mg, once-a-week injection) or insulin glargine (once-daily injection, starting dose 10 IU, target glucose range 4·0–5·5 mmol/L) to their blood-glucose-lowering regimens. Randomisation was with a one-to-one allocation and block size four, stratified according to country and concomitant treatment (70% metformin only; 30% metformin plus sulphonylurea). Participants and clinical investigators were not masked to assignment, but investigators analysing data were. The primary endpoint was change in HbA1c from baseline, and analysis of this outcome was by modified intention to treat for all patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT00641056. Findings 456 patients were randomly allocated to treatment and were included in the modified intention-to-treat analysis (233 exenatide, 223 insulin glargine). Participants who received at least one dose of study drug and for whom baseline and at least one postbaseline measurement of HbA1c were available were included in the primary efficacy analysis. Change in HbA1c at 26 weeks was greater in patients taking exenatide (n=228; −1·5%, SE 0·05) than in those taking insulin glargine (n=220; −1·3%, 0·06; treatment difference −0·16%, 0·07, 95% CI −0·29 to −0·03). 12 (5%) of 233 patients allocated to exenatide and two (1%) of 223 taking insulin glargine discontinued participation because of adverse events (p=0·012). A planned extension period (up to 2·5 years' duration) is in progress. Interpretation Once weekly exenatide is an important therapeutic option for patients for whom risk of hypoglycaemia, weight loss, and convenience are particular concerns. Funding Amylin Pharmaceuticals; Eli Lilly and Company.