Objective To investigate the long term effect of hormone replacement therapy on cardiovascular outcomes in recently postmenopausal women. Design Open label, randomised controlled trial. Setting Denmark, 1990-93. Participants 1006 healthy women aged 45-58 who were recently postmenopausal or had perimenopausal symptoms in combination with recorded postmenopausal serum follicle stimulating hormone values. 502 women were randomly allocated to receive hormone replacement therapy and 504 to receive no treatment (control). Women who had undergone hysterectomy were included if they were aged 45-52 and had recorded values for postmenopausal serum follicle stimulating hormone. Interventions In the treatment group, women with an intact uterus were treated with triphasic estradiol and norethisterone acetate and women who had undergone hysterectomy received 2 mg estradiol a day. Intervention was stopped after about 11 years owing to adverse reports from other trials, but participants were followed for death, cardiovascular disease, and cancer for up to 16 years. Sensitivity analyses were carried out on women who took more than 80% of the prescribed treatment for five years. Main outcome measure The primary endpoint was a composite of death, admission to hospital for heart failure, and myocardial infarction. Results At inclusion the women on average were aged 50 and had been postmenopausal for seven months. After 10 years of intervention, 16 women in the treatment group experienced the primary composite endpoint compared with 33 in the control group (hazard ratio 0.48, 95% confidence interval 0.26 to 0.87; P=0.015) and 15 died compared with 26 (0.57, 0.30 to 1.08; P=0.084). The reduction in cardiovascular events was not associated with an increase in any cancer (36 in treated group v 39 in control group, 0.92, 0.58 to 1.45; P=0.71) or in breast cancer (10 in treated group v 17 in control group, 0.58, 0.27 to 1.27; P=0.17). The hazard ratio for deep vein thrombosis (2 in treated group v 1 in control group) was 2.01 (0.18 to 22.16) and for stroke (11 in treated group v 14 in control group) was 0.77 (0.35 to 1.70). After 16 years the reduction in the primary composite outcome was still present and not associated with an increase in any cancer. Conclusions After 10 years of randomised treatment, women receiving hormone replacement therapy early after menopause had a significantly reduced risk of mortality, heart failure, or myocardial infarction, without any apparent increase in risk of cancer, venous thromboembolism, or stroke. Trial registration ClinicalTrials.gov NCT00252408.

Introduction: osteoporosis is a common disease, and the incidence of osteoporotic fractures is expected to rise with the growing elderly population. Immediately following, and probably several years after a hip fracture, patients, both men and women, have a higher risk of dying compared to the general population regardless of age. The aim of this study was to assess excess mortality following hip fracture and, if possible, identify reasons for the difference between mortality for the two genders. Methods: this is a nationwide register-based cohort study presenting data from the National Hospital Discharge Register on mortality, comorbidity and medication for all Danish patients (more than 41,000 persons) experiencing a hip fracture between 1 January 1999 and 31 December 2002. Follow-up period was until 31 December 2005. Results: we found a substantially higher mortality among male hip fracture patients than female hip fracture patients despite men being 4 years younger at the time of fracture. Both male and female hip fracture patients were found to have an excess mortality rate compared to the general population. The cumulative mortality at 12 months among hip fracture patients compared to the general population was 37.1% (9.9%) in men and 26.4% (9.3%) in women. In the first year, the risk of death significantly increased for women with increasing age (hazard ratio, HR: 1.06, 95% confidence interval, CI: 1.06–1.07), the number of comedications (HR 1.04, 95% CI 1.03–1.05) and the presence of specific Charlson index components and medications described below. For men, age (HR 1.07, 95% CI 1.07–1.08), number of comedications (HR 1.06, 95% CI 1.04–1.07) and presence of different specific Charlson index components and medications increased the risk. Long-term survival analyses revealed that excess mortality for men compared with women remained strongly significant (HR 1.70, 95% CI 1.65–1.75, P < 0.001), even when controlled for age, fracture site, the number of medications, exposure to drug classes A, C, D, G, J, M, N, P, S and for chronic comorbidities. Conclusion: excess mortality among male patients cannot be explained by controlling for known comorbidity and medications. Besides gender, we found higher age and multimorbidity to be related to an increased risk of dying within the first year after fracture; acute complications might be one of the explanations. This study emphasises the need for particular rigorous postoperative diagnostic evaluation and treatment of comorbid conditions in the male hip fracture patient.

Abstract Alendronate (aln) is a potent bisphosphonate with a prolonged duration of action. Recent reports have found long-term aln use to be common in patients with subtrochanteric or proximal diaphyseal femur fracture, raising concerns that these fractures could be a consequence of excessive suppression of bone turnover. Two national observational register-based studies were performed: (1) cross-sectional study (N = 11,944) comparing age distribution, exposure, and trauma mechanisms between different types of proximal femur fractures and (2) matched cohort study in patients with prior nonhip fractures (N = 5187 + 10,374), testing the hypothesis that the increase in the risk of subsequent atypical femur fractures exceeded the increase in typical hip fractures. We also sought evidence of a dose-response relationship, where high adherence to or long-term use of aln led to more atypical femur fractures. We found that 7% of patients with atypical fractures were aln exposed, and the same was found for typical hip fractures. In the cohort study, the HR for subtrochanteric/diaphyseal fracture with aln was 1.46 (0.91–2.35, p = 0·12) compared with 1.45 (1.21–1.74, p &lt; 0·001) for hip fracture after adjustment for comorbidity and co-medications. The risk was reduced by high adherence, and the ratio between hip and subtrochanteric/diaphyseal femur fractures was identical in aln-treated patients and the control cohort even in the limited number of patients who received long-term treatment. Subtrochanteric/diaphyseal femur fractures share the epidemiology and treatment response of classical hip fractures and are best classified as osteoporotic fractures.