An expanded CAG repeat is the underlying genetic defect in Huntington disease, a disorder characterized by motor, psychiatric and cognitive deficits and striatal atrophy associated with neuronal loss. An accurate animal model of this disease is crucial for elucidation of the underlying natural history of the illness and also for testing experimental therapeutics. We established a new yeast artificial chromosome (YAC) mouse model of HD with the entire human HD gene containing 128 CAG repeats (YAC128) which develops motor abnormalities and age-dependent brain atrophy including cortical and striatal atrophy associated with striatal neuronal loss. YAC128 mice exhibit initial hyperactivity, followed by the onset of a motor deficit and finally hypokinesis. The motor deficit in the YAC128 mice is highly correlated with striatal neuronal loss, providing a structural correlate for the behavioral changes. The natural history of HD-related changes in the YAC128 mice has been defined, demonstrating the presence of huntingtin inclusions after the onset of behavior and neuropathological changes. The HD-related phenotypes of the YAC128 mice show phenotypic uniformity with low inter-animal variability present, which together with the age-dependent striatal neurodegeneration make it an ideal mouse model for the assessment of neuroprotective and other therapeutic interventions.

Cleavage of huntingtin (htt) has been characterized in vitro, and accumulation of caspase cleavage fragments represents an early pathological change in brains of Huntington's disease (HD) patients. However, the relationship between htt proteolysis and the pathogenesis of HD is unknown. To determine whether caspase cleavage of htt is a key event in the neuronal dysfunction and selective neurodegeneration in HD, we generated YAC mice expressing caspase-3- and caspase-6-resistant mutant htt. Mice expressing mutant htt, resistant to cleavage by caspase-6 but not caspase-3, maintain normal neuronal function and do not develop striatal neurodegeneration. Furthermore, caspase-6-resistant mutant htt mice are protected against neurotoxicity induced by multiple stressors including NMDA, quinolinic acid (QA), and staurosporine. These results are consistent with proteolysis of htt at the caspase-6 cleavage site being an important event in mediating neuronal dysfunction and neurodegeneration and highlight the significant role of htt proteolysis and excitotoxicity in HD.

Huntington's disease (HD) is caused by polyglutamine expansion (exp) in huntingtin. Here, we used a yeast artificial chromosome (YAC) transgenic mouse model of HD to investigate the connection between disturbed calcium (Ca 2+ ) signaling and apoptosis of HD medium spiny neurons (MSN). Repetitive application of glutamate elevates cytosolic Ca 2+ levels in MSN from the YAC128 mouse but not in MSN from the wild-type or control YAC18 mouse. Application of glutamate results in apoptosis of YAC128 MSN but not wild-type or YAC18 MSN. Analysis of glutamate-induced apoptosis of the YAC128 MSN revealed that ( i ) actions of glutamate are mediated by mGluR1/5 and NR2B glutamate receptors; ( ii ) membrane-permeable inositol 1,4,5-trisphosphate receptor blockers 2-APB and Enoxaparin (Lovenox) are neuroprotective; ( iii ) apoptosis involves the intrinsic pathway mediated by release of mitochondrial cytochrome c and activation of caspases 9 and 3; ( iv ) apoptosis requires mitochondrial Ca 2+ overload and can be prevented by the mitochondrial Ca 2+ uniporter blocker Ruthenium 360; and ( v ) apoptosis involves opening of mitochondrial permeability transition pore (MPTP) and can be prevented by MPTP blockers such as bongkrekic acid, Nortriptyline, Desipramine, Trifluoperazine, and Maprotiline. These findings describe a pathway directly linking disturbed Ca 2+ signaling and degeneration of MSN in the caudate nucleus in HD. These findings also suggest that Ca 2+ and MPTP blockers may have a therapeutic potential for treatment of HD.

Abstract Background : In 2015, the International Parkinson and Movement Disorder Society published clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. These criteria aimed to codify/reproduce the expert clinical diagnostic process and to help standardize diagnosis in research and clinical settings. Their accuracy compared with expert clinical diagnosis has not been tested. The objectives of this study were to validate the International Parkinson and Movement Disorder Society diagnostic criteria against a gold standard of expert clinical diagnosis, and to compare concordance/accuracy of the International Parkinson and Movement Disorder Society criteria to 1988 United Kingdom Brain Bank criteria. Methods : From 8 centers, we recruited 626 parkinsonism patients (434 PD, 192 non‐PD). An expert neurologist diagnosed each patient as having PD or non‐PD, regardless of International Parkinson and Movement Disorder Society criteria (gold standard, clinical diagnosis). Then a second neurologist evaluated the presence/absence of each individual item from the International Parkinson and Movement Disorder Society criteria. The overall accuracy/concordance rate, sensitivity, and specificity of the International Parkinson and Movement Disorder Society criteria compared with the expert gold standard were calculated. Results : Of 434 patients diagnosed with PD, 94.5% met the International Parkinson and Movement Disorder Society criteria for probable PD (5.5% false‐negative rate). Of 192 non‐PD patients, 88.5% were identified as non‐PD by the criteria (11.5% false‐positive rate). The overall accuracy for probable PD was 92.6%. In addition, 59.3% of PD patients and only 1.6% of non‐PD patients met the International Parkinson and Movement Disorder Society criteria for clinically established PD. In comparison, United Kingdom Brain Bank criteria had lower sensitivity (89.2%, P = 0.008), specificity (79.2%, P = 0.018), and overall accuracy (86.4%, P < 0.001). Diagnostic accuracy did not differ according to age or sex. Specificity improved as disease duration increased. Conclusions : The International Parkinson and Movement Disorder Society criteria demonstrated high sensitivity and specificity compared with the gold standard, expert diagnosis, with sensitivity and specificity both higher than United Kingdom Brain Bank criteria. © 2018 International Parkinson and Movement Disorder Society

ABSTRACT: Background: There is limited information on rare spinocerebellar ataxia (SCA) variants, particularly in the Canadian population. This study aimed to describe the demographic and clinical features of uncommon SCA subtypes in Canada and compare them with international data. Methods: We conducted a case series and literature review of adult patients with rare SCA subtypes, including SCA5, SCA7, SCA12, SCA14, SCA15, SCA28, SCA34, SCA35 and SCA36. Data were collected from medical centers in Ontario, Alberta and Quebec between January 2000 and February 2021. Results: We analyzed 25 patients with rare SCA subtypes, with onset ages ranging from birth to 67 years. Infantile and juvenile-onset cases were observed in SCA5, SCA7, SCA14 and SCA34. Most patients presented with gait ataxia, with no significant differences across groups. Additional common features included saccadic abnormalities (22 of 25), dysarthria (19 of 25) and nystagmus (12 of 22, except in SCA7). Less common findings included dystonia (8 of 25), cognitive impairment (7 of 25), tremor (9 of 25) and parkinsonism (3 of 25). Conclusion: Our study highlights the heterogeneity of rare SCA subtypes in Canada. Ongoing longitudinal analysis will improve the understanding, management and screening of these disorders.