Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone are closely related, highly malignant tumors of children, adolescents, and young adults. A new drug combination, ifosfamide and etoposide, was highly effective in patients with Ewing's sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone who had a relapse after standard therapy. We designed a study to test whether the addition of these drugs to a standard regimen would improve the survival of patients with newly diagnosed disease.

Abstract Analysis of molecular aberrations across multiple cancer types, known as pan-cancer analysis, identifies commonalities and differences in key biological processes that are dysregulated in cancer cells from diverse lineages. Pan-cancer analyses have been performed for adult 1,2,3,4 but not paediatric cancers, which commonly occur in developing mesodermic rather than adult epithelial tissues 5 . Here we present a pan-cancer study of somatic alterations, including single nucleotide variants, small insertions or deletions, structural variations, copy number alterations, gene fusions and internal tandem duplications in 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours across six histotypes, with whole-genome, whole-exome and transcriptome sequencing data processed under a uniform analytical framework. We report 142 driver genes in paediatric cancers, of which only 45% match those found in adult pan-cancer studies; copy number alterations and structural variants constituted the majority (62%) of events. Eleven genome-wide mutational signatures were identified, including one attributed to ultraviolet-light exposure in eight aneuploid leukaemias. Transcription of the mutant allele was detectable for 34% of protein-coding mutations, and 20% exhibited allele-specific expression. These data provide a comprehensive genomic architecture for paediatric cancers and emphasize the need for paediatric cancer-specific development of precision therapies.

Inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) is an uncommon tumor of extrapulmonary and pulmonary tissues with an unpredictable clinical course, occasional recurrences, and rare malignant transformation. Clonal abnormalities with rearrangements of chromosome of 2p23 and the ALK gene have been reported in a few cases. The purpose of this study is to investigate whether these are consistent abnormalities among IMTs or represent a distinct subset.Formalin-fixed, paraffin-embedded archival tissue sections from 47 IMTs in 40 patients were immunostained with monoclonal antibodies against ALK and p80. Fluorescence in situ hybridization for ALK rearrangements was done on 22 IMTs from 19 patients. Findings were correlated with clinical features and outcome.ALK positivity was observed in 17 of 47 IMTs (36%) and p80 positivity in 16 of 47 IMTs (34%). Fluorescence in situ hybridization showed ALK rearrangements in nine cases (47%), aneuploidy in three cases (16%), and no rearrangement in seven cases (37%). IMTs with ALK abnormalities by immunohistochemistry and/or fluorescence in situ hybridization originated in the abdomen/pelvis/retroperitoneum, chest, and extremities. The mean age was 6.6 years, with a male/female ratio of 1.3. 64% of patients had no evidence of disease at last follow-up, 45% had one or more recurrences, and 18% displayed histologic evidence of malignant transformation. The IMTs without ALK abnormalities occurred in older children, were more frequent in females, and had fewer recurrences. However, in this group of 40 patients, the differences between the groups with and without ALK abnormalities did not have statistical significance. Aneuploidy without ALK abnormalities was associated with malignant transformation in three of five cases.Abnormalities of ALK and p80 and evidence of chromosomal rearrangements of 2p23 occur in a significant proportion of IMTs. These changes are most frequent in abdominal and pulmonary IMTs in the first decade of life and are associated with a higher frequency of recurrence. These findings confirm the neoplastic nature of a subset IMT with ALK abnormalities and suggest that aneuploid IMT is a subset with more aggressive clinical behavior.

To determine if tumor-specific loss of heterozygosity (LOH) for chromosomes 1p or 16q is associated with a poorer prognosis for children with favorable-histology (FH) Wilms tumor entered on the fifth National Wilms Tumor Study (NWTS-5).Between August 1995 and June 2002, 2,021 previously untreated children with FH or anaplastic Wilms tumor, clear-cell sarcoma of the kidney (CCSK) or malignant rhabdoid tumor of the kidney (RTK), were treated with stage- and histology-specific therapy. Their tumors were assayed for LOH for polymorphic DNA markers on chromosomes 1p and 16q. ResultsLOH for 1p or 16q was rarely observed in CCSK (n = 90) or RTK (n = 22). The relative risk (RR) of relapse for patients with FH stage I to IV tumors with LOH, stratified by stage, was 1.56 for LOH 1p (P = .01) and 1.49 for LOH 16q (P = .01), whereas the RR of death was 1.84 (P = .03) and 1.44 (P = .15), respectively. When the effects of LOH for both regions were considered jointly among patients with stage I to II FH disease, the risks of relapse and death were increased for LOH 1p only (RR = 2.2, P = .02 for relapse; RR = 4.0, P = .02 for death), for LOH 16q only (RR = 1.9, P = .01 and RR = 1.4, P = .60) and for LOH for both regions (RR = 2.9, P = .001 and RR = 4.3, P = .01) in comparison with patients with LOH at neither locus. The risks of relapse and death for patients with stage III to IV FH tumors were increased only with LOH for both regions (RR = 2.4, P = .01 and RR = 2.7, P = .04).Tumor-specific LOH for both chromosomes 1p and 16q identifies a subset of FH Wilms tumor patients who have a significantly increased risk of relapse and death. LOH for these chromosomal regions can now be used as an independent prognostic factor together with disease stage to target intensity of treatment to risk of treatment failure.

Fifty-five patients with atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous system were studied to define the clinical and pathologic features of this newly described neoplasm. The lesion occurred primarily in children younger than 2 (mean age at diagnosis, 17 months). The neoplasms were located in the posterior fossa (36 patients) and the supratentorial compartment (17 patients) or were multifocal in both compartments (2 patients) at presentation. Histologically, the tumors were composed of small cells and large, pale cells in a jumbled architectural arrangement. The small cell component resembled medulloblastoma and occasionally had cords of cells in a mucinous background, simulating chordoma. The cytoplasm of the larger cells was conspicuous with a somewhat "rhabdoid" appearance, although rhabdoid features were not always prominent. Epithelioid features in the form of poorly formed glands or Flexner-Wintersteiner rosettes were noted in a minority of lesions. The neoplasms showed striking polyphenotypic immunoreactivity, including that for vimentin, glial fibrillary acidic protein, epithelial membrane antigen, cytokeratins, synaptophysin, chromogranin, and smooth muscle actin. Using a probe for chromosome 22, seven of eight scorable cases showed a solitary signal by fluorescence in situ hybridization (FISH) consistent with monosomy 22. The eighth scorable case showed three signals by fluorescence in situ hybridization and had a translocation involving chromosome 22 reported by conventional cytogenetics. In contrast to patients with medulloblastoma, the neoplasm with which these lesions are often confused, the outcome of the patients was uniformly poor. The mean postoperative survival of patients with atypical teratoid/rhabdoid tumors was only 11 months. Local recurrence, seeding of the cerebrospinal fluid pathways, or both, were common terminal events. This study underscores the distinctive clinical, histopathologic, immunohistochemical, and cytogenetic character of this unusually aggressive tumor.

Background Kawasaki disease is recognized as the most common cause of acquired heart disease in children in the developed world. Clinical, epidemiologic, and pathologic evidence supports an infectious agent, likely entering through the lung. Pathologic studies proposing an acute coronary arteritis followed by healing fail to account for the complex vasculopathy and clinical course. Methodology/Principal Findings Specimens from 32 autopsies, 8 cardiac transplants, and an excised coronary aneurysm were studied by light (n=41) and transmission electron microscopy (n=7). Three characteristic vasculopathic processes were identified in coronary (CA) and non-coronary arteries: acute self-limited necrotizing arteritis (NA), subacute/chronic (SA/C) vasculitis, and luminal myofibroblastic proliferation (LMP). NA is a synchronous neutrophilic process of the endothelium, beginning and ending within the first two weeks of fever onset, and progressively destroying the wall into the adventitia causing saccular aneurysms, which can thrombose or rupture. SA/C vasculitis is an asynchronous process that can commence within the first two weeks onward, starting in the adventitia/perivascular tissue and variably inflaming/damaging the wall during progression to the lumen. Besides fusiform and saccular aneurysms that can thrombose, SA/C vasculitis likely causes the transition of medial and adventitial smooth muscle cells (SMC) into classic myofibroblasts, which combined with their matrix products and inflammation create progressive stenosing luminal lesions (SA/C-LMP). Remote LMP apparently results from circulating factors. Veins, pulmonary arteries, and aorta can develop subclinical SA/C vasculitis and SA/C-LMP, but not NA. The earliest death (day 10) had both CA SA/C vasculitis and SA/C-LMP, and an “eosinophilic-type” myocarditis. Conclusions/Significance NA is the only self-limiting process of the three, is responsible for the earliest morbidity/mortality, and is consistent with acute viral infection. SA/C vasculitis can begin as early as NA, but can occur/persist for months to years; LMP causes progressive arterial stenosis and thrombosis and is composed of unique SMC-derived pathologic myofibroblasts.

Purpose An objective of the fifth National Wilms' Tumor Study (NWTS-5) was to evaluate the efficacy of treatment regimens for anaplastic histology Wilms' tumor (AH). Patients and Methods Prospective single-arm studies were conducted. Patients with stage I AH were treated with vincristine and dactinomycin for 18 weeks. Patients with stages II to IV diffuse AH were treated with vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, and etoposide for 24 weeks plus flank/abdominal radiation. Results A total of 2,596 patients with Wilms' tumor were enrolled onto NWTS-5, of whom 281 (10.8%) had AH. Four-year event-free survival (EFS) and overall survival (OS) estimates for assessable patients with stage I AH (n = 29) were 69.5% (95% CI, 46.9 to 84.0) and 82.6% (95% CI, 63.1 to 92.4). In comparison, 4-year EFS and OS estimates for patients with stage I favorable histology (FH; n = 473) were 92.4% (95% CI, 89.5 to 94.5) and 98.3% (95% CI, 96.4 to 99.2). Four-year EFS estimates for patients who underwent immediate nephrectomy with stages II (n = 23), III (n = 43), and IV (n = 15) diffuse AH were 82.6% (95% CI, 60.1 to 93.1), 64.7% (95% CI, 48.3 to 77.7), and 33.3% (95% CI, 12.2 to 56.4), respectively. OS was similar to EFS for these groups. There were no local recurrences among patients with stage II AH. Four-year EFS and OS estimates for patients with bilateral AH (n = 29) were 43.8% (95% CI, 24.2 to 61.8) and 55.2% (95% CI, 34.8 to 71.7), respectively. Conclusion The prognosis for patients with stage I AH is worse than that for patients with stage I FH. Novel treatment strategies are needed to improve outcomes for patients with AH, especially those with stage III to V disease.

The Ewing sarcoma family of tumors (ESFT) is a group of malignant tumors of soft tissue and bone sharing a chromosomal translocation affecting the EWS locus. The Intergroup INT-0091 demonstrated the superiority of a regimen of vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin (VDC), and dactinomycin alternating with ifosfamide and etoposide (IE) over VDC for patients with nonmetastatic ESFT of bone. The goal of this study was to determine whether a dose-intensified regimen of VDC alternating with IE would further improve the outcome for patients with nonmetastatic ESFT of bone or soft tissue.Patients with previously untreated, nonmetastatic ESFT of bone or soft tissue were eligible. They were randomly assigned to receive standard doses of VDC/IE over 48 weeks or a dose-intensified regimen of VDC/IE over 30 weeks.Four hundred seventy-eight patients met eligibility requirements: 231 patients received the standard regimen; 247 patients received the intensified regimen. The 5-year event-free survival (EFS) and overall survival rates for all eligible patients were 71.1% (95% CI, 67.7% to 75.0%) and 78.6% (95% CI, 74.6% to 82.1%), respectively. There was no significant difference (P = .57) in EFS between patients treated with the standard (5-year EFS, 72.1%; 95% CI, 65.8% to 77.5%) or intensified regimen (5-year EFS, 70.1%; 63.9% to 75%). Patients with soft tissue tumors accounted for 20% of the study population; there was no difference in outcome between patients with soft tissue and bone primary sites.Dose escalation of alkylating agents as tested in this trial did not improve the outcome for patients with nonmetastatic ESFT of bone or soft tissue.