The Yes‐associated protein (YAP)/Hippo pathway has been implicated in tissue development, regeneration, and tumorigenesis. However, its role in cholangiocarcinoma (CC) is not established. We show that YAP activation is a common feature in CC patient biopsies and human CC cell lines. Using microarray expression profiling of CC cells with overexpressed or down‐regulated YAP, we show that YAP regulates genes involved in proliferation, apoptosis, and angiogenesis. YAP activity promotes CC growth in vitro and in vivo by functionally interacting with TEAD transcription factors (TEADs). YAP activity together with TEADs prevents apoptosis induced by cytotoxic drugs, whereas YAP knockdown sensitizes CC cells to drug‐induced apoptosis. We further show that the proangiogenic microfibrillar‐associated protein 5 (MFAP5) is a direct transcriptional target of YAP/TEAD in CC cells and that secreted MFAP5 promotes tube formation of human microvascular endothelial cells. High YAP activity in human CC xenografts and clinical samples correlates with increased MFAP5 expression and CD31 + vasculature. Conclusions: These findings establish YAP as a key regulator of proliferation and antiapoptotic mechanisms in CC and provide first evidence that YAP promotes angiogenesis by regulating the expression of secreted proangiogenic proteins. (H epatology 2015;62:1497–1510)

Objectives Smoking has been associated with an increased risk of developing rheumatoid arthritis (RA) in individuals carrying shared epitope (SE) HLA-DRB1 alleles. Yet, little is known about the regional and systemic T cell dynamics of smoking and a potential link to T cell infiltration in inflamed synovia. In this study, we, therefore, sought to study T cell features in lung and inflamed joints in smoking versus non-smoking patients. Methods We set up a framework to monitor T cells in paired bronchoalveolar lavage fluid, blood and inflamed synovium tissue samples from 17 new-onset treatment naïve anticitrullinated protein antibody+RA patients. T cell receptor (TCR) repertoire of index-sorted tissue residing in T cells was determined by single-cell TCR sequencing coupled with deep immunophenotyping. Results A significant enrichment of CD4+ and CD8+ T cells was seen in synovial samples from smoking versus non-smoking patients, along with an increase in expanded T cell clonotypes. This was particularly pronounced among SE+smokers, suggestive of a synergic gene-smoke effect. Strikingly, identical TCR clonalities were present in matched lung and joint samples of RA smokers, the majority being also detectable in circulation. This was mirrored by an increased clustering of lung and synovium TCRs across patients, suggesting a shared specificity by conserved motifs. The lung-joint shared T cell clonotypes showed a restricted TCR gene usage and exhibited a particular 4-1BB+CD57 hi effector profile within the inflamed synovium. Conclusion The data indicate a profound interplay between a strong MHC predisposition, smoking and induction of autoimmunity by shaping the TCR repertoire.