Abstract Pan-cancer analyses that examine commonalities and differences among various cancer types have emerged as a powerful way to obtain novel insights into cancer biology. Here we present a comprehensive analysis of genetic alterations in a pan-cancer cohort including 961 tumours from children, adolescents, and young adults, comprising 24 distinct molecular types of cancer. Using a standardized workflow, we identified marked differences in terms of mutation frequency and significantly mutated genes in comparison to previously analysed adult cancers. Genetic alterations in 149 putative cancer driver genes separate the tumours into two classes: small mutation and structural/copy-number variant (correlating with germline variants). Structural variants, hyperdiploidy, and chromothripsis are linked to TP53 mutation status and mutational signatures. Our data suggest that 7–8% of the children in this cohort carry an unambiguous predisposing germline variant and that nearly 50% of paediatric neoplasms harbour a potentially druggable event, which is highly relevant for the design of future clinical trials.

Abstract High-throughput genomic analyses may improve outcomes in patients with advanced cancers. MOSCATO 01 is a prospective clinical trial evaluating the clinical benefit of this approach. Nucleic acids were extracted from fresh-frozen tumor biopsies and analyzed by array comparative genomic hybridization, next-generation sequencing, and RNA sequencing. The primary objective was to evaluate clinical benefit as measured by the percentage of patients presenting progression-free survival (PFS) on matched therapy (PFS2) 1.3-fold longer than the PFS on prior therapy (PFS1). A total of 1,035 adult patients were included, and a biopsy was performed in 948. An actionable molecular alteration was identified in 411 of 843 patients with a molecular portrait. A total of 199 patients were treated with a targeted therapy matched to a genomic alteration. The PFS2/PFS1 ratio was >1.3 in 33% of the patients (63/193). Objective responses were observed in 22 of 194 patients (11%; 95% CI, 7%–17%), and median overall survival was 11.9 months (95% CI, 9.5–14.3 months). Significance: This study suggests that high-throughput genomics could improve outcomes in a subset of patients with hard-to-treat cancers. Although these results are encouraging, only 7% of the successfully screened patients benefited from this approach. Randomized trials are needed to validate this hypothesis and to quantify the magnitude of benefit. Expanding drug access could increase the percentage of patients who benefit. Cancer Discov; 7(6); 586–95. ©2017 AACR. See related commentary by Schram and Hyman, p. 552. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 539

Abstract Purpose: We used high-resolution oligonucleotide comparative genomic hybridization (CGH) arrays and matching gene expression array data to identify dysregulated genes and to classify breast cancers according to gene copy number anomalies. Experimental Design: DNA was extracted from 106 pretreatment fine needle aspirations of stage II-III breast cancers that received preoperative chemotherapy. CGH was done using Agilent Human 4 × 44K arrays. Gene expression data generated with Affymetrix U133A gene chips was also available on 103 patients. All P values were adjusted for multiple comparisons. Results: The average number of copy number abnormalities in individual tumors was 76 (range 1-318). Eleven and 37 distinct minimal common regions were gained or lost in >20% of samples, respectively. Several potential therapeutic targets were identified, including FGFR1 that showed high-level amplification in 10% of cases. Close correlation between DNA copy number and mRNA expression levels was detected. Nonnegative matrix factorization (NMF) clustering of DNA copy number aberrations revealed three distinct molecular classes in this data set. NMF class I was characterized by a high rate of triple-negative cancers (64%) and gains of 6p21. VEGFA, E2F3, and NOTCH4 were also gained in 29% to 34% of triple-negative tumors. A gain of ERBB2 gene was observed in 52% of NMF class II and class III was characterized by a high rate of estrogen receptor–positive tumors (73%) and a low rate of pathologic complete response to preoperative chemotherapy (3%). Conclusion: The present study identified dysregulated genes that could classify breast cancer and may represent novel therapeutic targets for molecular subsets of cancers.

Overcoming childhood cancers is critically dependent on the state of research. Understanding how, with whom and what the research community is doing with childhood cancers is essential for ensuring the evidence-based policies at national and European level to support children, their families and researchers. As part of the European Union funded EUROCANCERCOMS project to study and integrate cancer communications across Europe, we have carried out new research into the state of research in childhood cancers. We are very grateful for all the support we have received from colleagues in the European paediatric oncology community, and in particular from Edel Fitzgerald and Samira Essiaf from the SIOP Europe office. This report and the evidence-based policies that arise from it come at a important junction for Europe and its Member States. They provide a timely reminder that research into childhood cancers is critical and needs sustainable long-term support.

Rituximab added to chemotherapy prolongs survival among adults with B-cell cancer. Data on its efficacy and safety in children with high-grade, mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma are limited.

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is one of the most frequent malignant pediatric brain tumor and its prognosis is universaly fatal. No significant improvement has been made in last thirty years over the standard treatment with radiotherapy. To address the paucity of understanding of DIPGs, we have carried out integrated molecular profiling of a large series of samples obtained with stereotactic biopsy at diagnosis. While chromosomal imbalances did not distinguish DIPG and supratentorial tumors on CGHarrays, gene expression profiling revealed clear differences between them, with brainstem gliomas resembling midline/thalamic tumours, indicating a closely-related origin. Two distinct subgroups of DIPG were identified. The first subgroup displayed mesenchymal and pro-angiogenic characteristics, with stem cell markers enrichment consistent with the possibility to grow tumor stem cells from these biopsies. The other subgroup displayed oligodendroglial features, and appeared largely driven by PDGFRA, in particular through amplification and/or novel missense mutations in the extracellular domain. Patients in this later group had a significantly worse outcome with an hazard ratio for early deaths, ie before 10 months, 8 fold greater that the ones in the other subgroup (p = 0.041, Cox regression model). The worse outcome of patients with the oligodendroglial type of tumors was confirmed on a series of 55 paraffin-embedded biopsy samples at diagnosis (median OS of 7.73 versus 12.37 months, p = 0.045, log-rank test). Two distinct transcriptional subclasses of DIPG with specific genomic alterations can be defined at diagnosis by oligodendroglial differentiation or mesenchymal transition, respectively. Classifying these tumors by signal transduction pathway activation and by mutation in pathway member genes may be particularily valuable for the development of targeted therapies.

10056 Background: Larotrectinib is an FDA and EMA approved TRK inhibitor for TRK fusion solid tumors in patients with locally advanced or metastatic disease, or where surgical resection is likely to result in severe morbidity. Here we report the real-world activity and safety data on compassionate use and post-marketing authorization of larotrectinib collected in the SACHA-France study (NCT04477681), following the French Health Technology Assessment institution (HAS) request. Methods: All larotrectinib prescriptions made in France outside clinical trials since April 2019 for patients’ < 25 years-old were registered in the SACHA-France study. Safety and activity data were collected, with data cut-off of 23/01/2024. SACHA-France is open in all 31 French Society of Pediatric Oncology (SFCE) centers, it is approved as a real-world data source by the HAS and supported by the French National Agency for the Safety of Medicines and Health Products (ANSM). Results: 21 patients were included (4 compassionate use, 17 post-marketing authorization). Main cancer types were soft-tissue sarcomas (n=13, of them 7 infantile fibrosarcoma), followed by central nervous system (CNS) tumors (n= 7), and other solid extra-CNS tumors (n=1). All patients except one had a TRK fusion tumor: NTRK3 (n=10), NTRK2 (n=6, all CNS tumor) and NTRK1 (n=4). Median age at start of larotrectinib was 2.8 years (range: 0.2 -21.1). Ten patients had received no prior systemic therapy. Main reasons to start larotrectinib were to avoid mutilating surgery (n=9) and disease progression (n=9). Best objective response was reported as partial response in 13 out of 19 patients with evaluable disease (10/12 patients with soft tissue sarcomas, 2/6 patients with CNS tumors), with median time to response of 57 days. Of them, five patients with soft tissue sarcomas achieved a complete response after non mutilating surgery. Median treatment duration was 219 days (range: 10-1368, 5 patients still on therapy). Seven patients with soft tissue sarcomas stopped larotrectinib, after a median duration of 242 days (range: 122-1190), three of them after tumor surgery; none presented with tumor recurrence (follow-up: 350 days; range 40-636). At data cut-off, 8 patients had disease progression on-therapy (5/7 CNS tumors, 3/13 soft tissue sarcomas), with a NTRK resistance mutation identified in 2 out 3 patients with tumor biopsy. Adverse drug reaction (ADR) were reported in 2/21 patients (9%), including a grade 2 weight gain and a grade 3 neutrophil count decreased (1 patient each). Both ADRs were expected and required neither corrective treatment nor action on larotrectinib. Conclusions: Our real-world data confirm the favorable safety profile of larotrectinib with rapid and durable tumor-agnostic efficacy.

Importance In poor-prognosis children’s cancers, new therapies may carry fresh hope for patients and parents. However, there is an absolute requirement for any new therapy to be properly evaluated to fulfill scientific, regulatory, and reimbursement requirements. Randomized clinical trials (RCTs) are considered the gold standard, but no consensus exists on how and when they should be deployed to best meet the needs of all stakeholders. Objective To conduct a multistakeholder meeting to foster a greater shared understanding of perspectives regarding RCTs of new therapies for children with poor-prognosis cancers and develop consensus recommendations on when and how they should be used. Evidence Review During October 2022 and April 2023, 2 structured workshops were convened, bringing together individuals representing the perspectives of patient advocates and academic clinician-researchers, regulators, and health technology assessment bodies. A premeeting briefing document was prepared and circulated to all attendees. During the workshops, selected attendees presented on behalf of each stakeholder group, focused topic discussions were conducted, and each meeting concluded by agreeing on a consensus set of recommendations. Meeting organizers drafted meeting summary reports that were circulated to all attendees, who commented on and revised them as a group to produce final recommendations from the workshops. Findings Though the workshops did not reconcile all stakeholder differences, sufficient areas of agreement enabled a set of conclusions to be drawn, resulting in 8 consensus recommendations: (1) drug development strategies for new therapies, including the role of RCTs, should be established at the time of first-in-child studies; (2) engagement with regulators and health technology assessment bodies about RCT design is crucial; (3) involvement of patient advocates is necessary to ensure that an RCT is patient focused; (4) timing of an RCT is critical to preserve clinical equipoise; (5) use of crossover in an RCT can be of benefit, but with important caveats; (6) end point maturity and overall survival in an RCT may be important for regulatory and health technology assessment approvals; (7) in the absence of an RCT, contemporaneous control cohorts are preferred over historical control cohorts; and (8) quality of life should be captured in all prospective RCTs. Conclusions and Relevance The agreed-upon workshop conclusions provide a basis for key considerations while undertaking future drug development activities for children with poor-prognosis cancers, ensuring that the needs and perspectives of all stakeholders are factored in from the outset.

ABSTRACT SACHA‐France (NCT04477681) is a prospective real‐world study that collects clinical safety and efficacy data of novel anticancer therapies prescribed off‐label or on compassionate use to patients <25 years. From March 2020 until February 2024, 640 patients with solid tumors or lymphomas were included, with 176 (28%) reported objective tumor responses. Centralized medical monitoring of local radiological/functional imaging reports by the SACHA coordinating investigator led to response modification in 45 out of 176 cases (26%), highlighting the relevance of the medical review of study data. We suggest this pragmatic approach for improving clinical trial data when centralized radiological review is not performed.