Abstract Lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR)–activating mutations responds favorably to the EGFR tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. However, 25% to 30% of patients with EGFR-activating mutations show intrinsic resistance, and the responders invariably acquire resistance to gefitinib. Here, we showed that hepatocyte growth factor (HGF), a ligand of MET oncoprotein, induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma cells with EGFR-activating mutations by restoring the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway via phosphorylation of MET, but not EGFR or ErbB3. Strong immunoreactivity for HGF in cancer cells was detected in lung adenocarcinoma patients harboring EGFR-activating mutations, but no T790M mutation or MET amplification, who showed intrinsic or acquired resistance to gefitinib. The findings indicate that HGF-mediated MET activation is a novel mechanism of gefitinib resistance in lung adenocarcinoma with EGFR-activating mutations. Therefore, inhibition of HGF-MET signaling may be a considerable strategy for more successful treatment with gefitinib. [Cancer Res 2008;68(22):9479–87]

Lung cancers with epidermal growth factor receptor (EGFR)-activating mutations show good clinical response to gefitinib and erlotinib, selective tyrosine kinase inhibitors (TKI) to EGFR, but these tumors invariably develop drug resistance. Host stromal cells have been found to have a considerable effect on the behavior of cancer cells. Little is known, however, about the role of host cells on the sensitivity of cancer cells to receptor TKIs. We have therefore assessed the effect of crosstalk between stromal cells and lung cancer cells harboring EGFR mutations on susceptibility to EGFR-TKIs.We evaluated the gefitinib sensitivity of lung cancer cells with EGFR-activating mutations, PC-9 and HCC827, when cocultured with fibroblasts and coinjected into severe combined immunodeficient mice. We also examined the effect of lung cancer cells to fibroblast recruitment.Both human fibroblast cell lines and primary cultured fibroblasts produced various levels of hepatocyte growth factor (HGF). Lung cancer cells markedly recruited fibroblasts. The lung cancer cells became resistant to EGFR-TKIs when cocultured in vitro with HGF-producing fibroblasts and coinjected into severe combined immunodeficient mice. Importantly, combined use of gefitinib plus anti-HGF antibody or the HGF antagonist, NK4, successfully overcame the fibroblast-induced EGFR-TKI resistance both in vitro and in vivo. Colocalization of fibroblasts and HGF was detected in both xenograft tumors in mouse model and lung cancer patient specimens.These findings indicate that crosstalk to stromal fibroblasts plays a critical role in lung cancer resistance to EGFR-TKIs and may be an ideal therapeutic target in lung cancer with EGFR-activating mutations.

1502 Background: To determine optimal treatment in older cancer patients, it is recommended to conduct a geriatric assessment (GA) before chemotherapy. The ENSURE-GA study, which focused on patients aged 75 and older with non-small cell lung cancer (NSCLC), reported that the implementation of GA not only enhanced patient satisfaction with regards to communication with their physicians, but also improve the patients’ quality of life. Additionally, we assessed whether GA could improve overall survival and serve as a predictor for severe adverse events. Methods: Patients aged ≥75 with NSCLC who were unable undergo radical treatment were enrolled. All patients underwent a standardized GA before treatment. The participating institutions were cluster-randomized into either intervention group or control group. For the intervention group, GA summaries and recommendations for GA-guided interventions were provided to guide physicians in selecting treatments and interventions. The control group did not provide physicians with GA summaries. Geriatric 8 (G8) and CARG scores were calculated at enrollment, and we investigated whether adverse events during a 3-month follow-up could be predicted. Results: Between 2019 and 2022, 1,021 patients were enrolled from 78 institutions in Japan. No significant differences were observed in patient characteristics or for GA domains between intervention and control groups. Additionally, there were no significant differences seen in 1-year overall survival (20.7m vs 18.8m, p = 0.414), or the incidence of grade 3 or higher adverse events in patients treated with medical treatment (36.8% vs 38.1%, p = 0.732). The ROC curve for G8 regarding the occurrence of grade 3 or higher adverse events in cases receiving cytotoxic chemotherapy yielded an AUC of 0.525, indicating no discriminatory ability. Furthermore, there was no difference in the incidence of adverse events between low-risk and high-risk patients based on the CARG score. Conclusions: The implementation of GA and interventions based on its results enhances patient satisfaction. However, additional studies are needed before incorporating GA into an adverse event prediction system. Developing risk scoring tools specific to cancer types and races may prove useful. Clinical trial information: UMIN0000037590 .